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斑马鱼胚胎暴露于尿素会影响神经元细胞中的NOS1基因表达
摘要：基于氮的肥料代表了最常见的施肥工具，尤其是在农作物农业中使用的工具，尽管成本效率低，并且具有很高的负面环境影响。目前，关于尿素对人类健康的影响的信息仍然不足；然而，先前在动物的研究观察到，高尿素浓度暴露会损害包括大脑在内的不同组织。在几种脊椎动物中，与神经元细胞形成相关的关键因素由气体分子，一氧化氮（NO）表示，该因子通过一氧化氮合酶（NOS）的酶促活性从精氨酸转化为瓜氨酸的转化而得出。在斑马鱼中，已知NOS基因的三种不同同工型：NOS1，NOS2A和NOS2B。在本研究中，我们表明NOS1代表了斑马鱼发育的所有胚胎阶段，在大脑和脊髓中具有稳定的高表达的独特同工型。然后，通过使用特定的转基因斑马鱼Tg（HUC：GFP）来标记神经元细胞，我们观察到NOS1在神经元中特异性表达。有趣的是，我们观察到，亚致死剂量的尿素暴露会影响细胞的增殖和表达NOS1的细胞数量，从而诱导凋亡。与未经治疗的动物相比，在尿素处理的动物中，没有观察到大脑没有降低的大脑水平。这一发现代表了第一个证据，表明尿素暴露会影响胚胎发育过程中神经元细胞形成的关键基因的表达。
1上的RNA膜型蛋白组Michael Yarus ...
选定的核糖核苷酸序列与zwitterionic磷脂双层膜良好结合，尽管随机RNA却没有。在选定的膜结合RNA中没有明显的重复序列。这意味着负责膜亲和力的小小的和多样化的图案。此类子序列已被部分定义。绑定的RNA需要Mg 2+和/或Ca 2+之类的分隔线，更喜欢有序的磷脂：凝胶，波纹或筏膜，以此顺序。rNA还结合并稳定弯曲或急剧变形的双层。相比之下，没有二线的RNA结合扩展到由简单的阴离子磷脂形成的负电荷的膜，并具有合理的益生元脂肪酸双层。RNA膜还保留RNA功能，例如碱基配对，色氨酸的被动转运，对肽侧链（如精氨酸）的特异性亲和力以及核糖酶连接酶的催化。具有生化功能的多个膜结合的RNA，通过特定的碱基对链接。鉴于这些实验事实，遗传效应似乎是合理的。RNA的功能通常驻留在几个核苷酸中，并且很容易连接在一个小的RNA中。这些基础对基团可以演变为有目的的，连接相关的RNA函数。这样的RNA组允许复杂的基因组功能，但仅需要复制短RNA。RNA膜促进细胞分裂的精确RNA分离，并通过附加新的碱基配对功能迅速发展。因此，古代RNA-膜可以充当原始组，支持在DNA和DNA基因组之前有序编码的RNA表达，遗传和进化。
氨基酸改性石墨烯氧化石墨烯，用于同时捕获和电化学检测草甘膦
氨基酸改性石墨烯氧化石墨烯衍生物（GO-AA）作为活性材料，用于捕获和随之而来的有机污染物的电化学检测。草甘膦（gly）是许多水室中的双甲虫，被选为基准物种，以测试这些材料的电活性性质的有效性，从而可以直接证明捕获事件的证据。l-赖氨酸，L-精氨酸或L-蛋氨酸通过环氧环开口反应在GO表面移植，促进了氨基酸结合，并伴有GO的部分减少。合成过程导致电荷电阻从8.1kΩ下降到各种GO-AA的0.8 - 2.1kΩ，支持这些材料在电化学传感中的适用性。将所得的ly-赖氨酸，精氨酸和Go-Methionine剥削出来从水中吸附。Go-赖氨酸与Gly具有最强的相互作用，1小时后的去除效率为76％，比颗粒活性碳（工业基准的吸附剂）高约2倍。go-aas的效果优于原始的未修饰材料，当被用作捕获和在电化学检测Gly之后的主动材料时。Go-赖氨酸表现出最佳的敏感性，即使在浓度水平下降至2μg/L时也可以在水中识别Gly。mo lecular动力学模拟证实，该材料的增强性能可以归因于Lys部分和Gly之间的氢键和盐桥相互作用，该相互作用源自氢键和盐桥相互作用。
Cas12a 直系同源物和工程变体的高通量分析，以增强基因组编辑活性
摘要：CRISPR/Cas12a（以前称为 Cpf1）是一种 RNA 引导的 VA 类 CRISPR 系统内切酶，为基因组工程提供了一种有前途的工具。目前已鉴定出 10 多个 Cas12a 直系同源物，并用于人类细胞的基因编辑。然而，新兴 Cas12a 直系同源物之间的功能多样性仍未得到充分探索。本文，我们通过构建包含 40,000 多个引导 RNA 的基因组整合、自切割、配对 crRNA 靶标文库，报告了 16 个 Cas12a 直系同源物在人类细胞中的编辑活性的高通量比较分析。三种 Cas12a 候选物由于其结构紧凑且编辑效率与 AsCas12a 和 LbCas12a 相当而表现出良好的潜力，而 AsCas12a 和 LbCas12a 的特征已得到充分表征。我们通过结构引导的蛋白质工程生成了三种精氨酸替代变体 (3Rv)：BsCas12a-3Rv (K155R/N512R/K518R)、PrCas12a-3Rv (E162R/N519R/K525R) 和 Mb3Cas12a-3Rv (D180R/N581R/K587R)。与野生型 Cas12a 效应子相比，这三种 Cas12a 变体均表现出增强的编辑活性和扩大的靶向范围 (NTTV、NTCV 和 TRTV)。三种 Cas12a 变体之间的碱基偏好分析表明，PrCas12a-3Rv 在具有典型 PAM TTTV 和非典型 PAM TTCV 的靶位点上表现出最高活性，而 Mb3Cas12a-3Rv 表现出与其他变体不同的识别特征，在 PAM TATV 的 -3 位置和 PAM ATCV 的 -4 位置容纳更多的核苷酸 A。因此，扩展的 Cas12a 工具箱和对 Cas12a 活动的更好理解应该有助于它们在基因组工程中的应用。
Terahertz线性/非线性异常大厅电导率...
遗传医学在一项早期的安全试验中，将摄入症的患者大脑递送到患者的大脑中。至少有六家公司正在追求牙周临时痴呆症治疗前素蛋白途径（表1）。他们发现的不仅可能证明这种罕见疾病的变革性，而且可以代表治疗其他类型痴呆症的门户。“这个空间中有几家公司的事实确实令人兴奋，这对于FTD和神经退行性疾病的患者来说，这是令人兴奋的，” Passage Bio的总裁兼首席执行官William Chou说。ftd是60岁以下的人中最常见的痴呆形式。症状通常在45至65岁之间预先出现，但有时最早出现在30岁。由于该病破坏了大脑的额叶和颞叶，导致皮质神经元丧失，因此第一个迹象表现在行为不稳定，无法控制情绪，难以使用单词以及执行日常任务的能力下降。最多40％的FTD病例是遗传性的，主要是涉及的三个基因之一：MAPT（微管相关蛋白TAU），编码tau；开放的读框C9orf72，其蛋白质产物未充分表征。和颗粒蛋白基因（GRN），编码前植物。在继承GRN R493X突变的人中，在其中用终止信号代替了精氨酸密码子，从受影响的基因产生了较少的先进蛋白。几个
原始发表论文的引用（记录版本）：Moro, G., Khaliha, S., Pintus, A. et al (2024). 氨基酸改性氧化石墨烯用于
本文提出将氨基酸改性氧化石墨烯衍生物 (GO-AA) 作为活性材料，用于捕获水介质中的有机污染物并进行电化学检测。草甘膦 (GLY) 是一种存在于许多水体中的除草剂，被选为基准物质，以测试这些材料的电活性有效性，从而为捕获事件提供直接证据。通过环氧环开环反应将 L -赖氨酸、L -精氨酸或 L -蛋氨酸接枝到 GO 表面，促进氨基酸结合并伴随 GO 的部分还原。合成过程导致电荷电阻从 GO 的 8.1 K Ω 降至各种 GO-AA 的 0.8 – 2.1 K Ω，从而支持这些材料在电化学传感中的适用性。所得 GO-赖氨酸、GO-精氨酸和 GO-蛋氨酸用于从水中吸附 GLY。 GO-Lysine 与 GLY 的相互作用最强，1 小时后的去除效率为 76%，大约是工业基准吸附剂颗粒活性炭的两倍。当用作活性材料捕获 GLY 并进行电化学检测时，GO-AA 的性能也优于原始未改性材料。GO-Lysine 表现出最佳灵敏度，即使浓度低至 2 μ g/L 也能识别水中的 GLY。分子动力学模拟证实，这种材料增强的性能可归因于赖氨酸部分和 GLY 之间的氢键和盐桥相互作用，而氢键和盐桥相互作用源于氢键和盐桥相互作用。
改变了蛋白质动力学和与神经变性相关的UCHL1突变体中的更具反应性催化性半胱氨酸
在早期发作神经退行性患者中检测到的泛素C末端水解酶L1（UCHL1）的突变体UCHL1 R178Q显示出比野生型UCHL1（UCHL1 WT）更高的催化活性。位于活动地点袋中，精氨酸是相互作用网络的一部分，该网络将催化组氨酸保持在不活动的排列中。然而，尚不清楚glutamine取代时酶促激活的结构基础和机制。我们将X射线晶体学，蛋白质核磁共振（NMR）分析，酶动力学，共价抑制分析和生物物理测量结果结合在一起，以描述突变体中的激活因子。虽然UCHL1 R178Q的晶体结构显示出催化残基和活性位点的相同排列，但该突变在化学环境中引起了广泛的变化和30多个残基的动态，有些是距突变部位的15 a远。在HSQC光谱中的主链酰胺谐振的显着拓宽表明，几种残基的主链动力学变化与溶液小角度X-射线散射（SAXS）分析一致，这表明蛋白质动力的总体增加。酶动力学表明，尽管底物的底物略有弱，但激活是由于k猫的效应所致。与此相一致，与野生型酶相比，突变体与底物衍生的不抑制剂UB-VME的反应中显示了更高的二阶速率常数（K INACT /K I），与野生型酶相比，这是一种观察到的，表明在突变剂中具有更复发性的催化性催化性。2024 Elsevier Ltd.保留所有权利。一起，观察结果强调了结构可塑性是促进酶动力学行为的因素，可以通过突变效应调节。
计算机辅助药物设计和分子动力学...
为解决类风湿性关节炎、1 型糖尿病和格雷夫斯病的药物耐药性问题，选取 32 种化合物作为自身免疫性疾病的新型抑制剂，进行 2D-QSAR、3D-QSAR、对接、ADMET 和分子动力学 (MD) 模拟实验。2D-QSAR 研究采用遗传近似-多元线性回归 (GA-MLR)。实验活性与模型 1 获得的活性显示出良好的相关性 (r2 = 0.7616 和 q2 = 0.6327)。使用 3D-QSAR 技术对构效关系 (SAR) 进行了统计研究，对于一个高预测模型——比较分子场分析 (CoMFA：Q2=0.785；R2=0.936；rext2= 0.818)，该技术产生了很强的统计意义。根据对预测模型轮廓图的全面检查，立体场和静电场控制着生物活性。这些信息对于理解创造新的、强大的自身免疫性疾病抑制剂所必须具备的品质非常有用。通过这些发现，设计了 70 种具有改进的受体靶向活性的新抑制剂。最后的先导化合物是化合物 32 和设计化合物 D40，它们是通过虚拟筛选和随后的分子对接发现的。根据对每个蛋白质-配体复合物的 MD 模拟结果，化合物 32 和 D40 能够靶向蛋白质，例如精氨酸脱亚胺酶 4 (PAD4)、主要组织相容性复合体 (MHC) II 类 HLA-DQ-ALPHA 链和促甲状腺激素受体 (或 TSH 受体) 蛋白。我们的研究表明，化合物 32 和设计化合物 D40 可以在体外和体内针对某些选定的自身免疫性疾病进行研究。还测量了选定药物的 MM/GBSA 结合自由能。用于模式识别、结构相似性和热点结合能预测。
肠炎沙门氏菌 ATCC 13076 中浮游细胞和固着细胞的比较代谢研究：阐明驱动生物膜形成的代谢途径
微生物倾向于积聚在表面，形成诸如生物膜之类的聚集体，这使它们能够抵抗各种环境压力和抗菌剂。这种能力阻碍了对包括沙门氏菌在内的致病微生物引起的疾病的有效治疗，沙门氏菌是造成全球大量死亡的罪魁祸首。本研究旨在使用代谢组学方法比较肠炎沙门氏菌浮游细胞和固着细胞的代谢特征。用 LC/MS 方法分析从细菌细胞中提取的代谢物。使用 Thermo Xcalibur v 3.1 软件分析原始数据。对于数据处理，使用 XCMS 进行特征检测、保留时间、校正和对齐。通过 MetaboAnalyst 软件 v 6.0 中的单变量和多变量统计方法（PCA、PLS-DA、热图）分析数据矩阵。总共 121 种代谢物被推定为两种细菌状态之间的差异代谢特征，并且它们与它们相应的代谢途径相关。在浮游细胞中表现出正向调节的代谢物包括脯氨酸、苯丙氨酸，它们是必需代谢物的前体，也是应激适应机制的一部分。此外，腐胺和尸胺在生长、应激反应和细胞稳定性中起着至关重要的作用。相反，固着细胞中最具代表性的代谢物包括赖氨酸、腺苷、嘌呤、嘧啶和柠檬酸，主要与维持细胞稳态、应激反应和代谢调节有关。最后，通路富集分析确定了 11 条通路的代谢变化，主要涉及嘌呤和嘧啶代谢、精氨酸和脯氨酸代谢以及维生素 B6 代谢。这些发现有助于鉴定与肠炎沙门氏菌固着细胞生物膜形成有关的潜在代谢途径。
2025 年 Hanna H. Gray 研究员计划竞赛 成功科学研究提案示例
摘要 mTORC1 蛋白激酶响应各种输入（包括氨基酸）调节细胞生长，这些输入向 Rag GTPases 发出信号，促进 mTORC1 易位到溶酶体表面（其激活位点）。这种途径在许多疾病中失调，包括糖尿病和癌症；然而，我们对氨基酸激活 mTORC1 的机制的理解并不完整。长期以来，一个谜团是氨基酸缺乏时抑制 mTORC1 的成分的身份。作为一名研究生，我推断负调节剂可能会影响 Rags，因为它们在营养感知中起着核心作用。我们对 Rags 进行了免疫沉淀，然后进行质谱分析 (IP/MS)，结果发现了两个相互作用的蛋白质复合物，我们称之为 GATOR1 和 GATOR2。GATOR2 正向调节 mTORC1 并在 GATOR1 上游或与 GATOR1 并行发挥作用，GATOR1 是一种 Rag GTPase 激活蛋白，也是 mTORC1 的关键抑制剂。 GATOR1 成分在癌症中发生突变，可能有助于识别对 mTORC1 抑制有反应的癌症。第二个未解之谜是 mTORC1 上游氨基酸传感器的身份。为了识别假定的传感器，我们对已知的 mTORC1 调节剂进行了广泛的 IP/MS。我们发现 Sestrin2 和 CASTOR1 是与 GATOR2 相互作用的蛋白质，分别起到亮氨酸和精氨酸传感器的作用。Sestrin2 和 CASTOR1 与 GATOR2 结合以抑制 mTORC1，并且在存在氨基酸的情况下这种抑制会得到缓解。重要的是，这些传感器的氨基酸结合能力是 mTORC1 感知氨基酸存在所必需的。总之，这些成分的发现澄清了我们对氨基酸如何向 mTORC1 发出信号的理解，并提供了在疾病状态下调节 mTORC1 活性的目标。