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<第8届欧洲骨髓瘤网络会议PowerPoint演示
图像改编自Verkleij CPM等。Curr Opin Oncol。2020; 32：664-71和Bruins WSC等。前疫苗。2020; 11：1155。4月，诱发扩散的配体； Baff，B细胞激活因子； BCMA，B细胞成熟抗原； CD，分化簇； FCRH5，FC受体样5; GPRC5D，G蛋白耦合受体家族C第5组成员D; IG，免疫球蛋白； MM，多发性骨髓瘤； NF-κB，核因子BS； PC，浆细胞； SLAMF7，信号淋巴细胞活化分子家族成员7； TNF，肿瘤坏死因子。1。Rodríguez-Lobato LG等。前Oncol。2020; 10：1243。2。Pillarisetti K等。血液副词。2020; 4：4538–49。3。Yu B等。 J hematol oncol。 2020; 13：125。 4。 Verkleij CPM等。 血液副词。 2020; 5; 2196-215。 5。 Smith El等。 SCI Transl Med。 2019; 11：EAAU7746。 6。 li J等。 癌细胞。 2017; 31; 383-95。 7。 Bruins WSC等。 前疫苗。 2020; 11：1155。 8。 兰斯曼G等。 血液癌discov。 2021; 2：423-33。Yu B等。J hematol oncol。2020; 13：125。4。Verkleij CPM等。血液副词。2020; 5; 2196-215。5。Smith El等。SCI Transl Med。2019; 11：EAAU7746。 6。 li J等。 癌细胞。 2017; 31; 383-95。 7。 Bruins WSC等。 前疫苗。 2020; 11：1155。 8。 兰斯曼G等。 血液癌discov。 2021; 2：423-33。2019; 11：EAAU7746。6。li J等。癌细胞。2017; 31; 383-95。7。Bruins WSC等。前疫苗。2020; 11：1155。8。兰斯曼G等。血液癌discov。2021; 2：423-33。
B 细胞定向治疗：多发性硬化症治疗的新时代
摘要：多发性硬化症 (MS) 是一种中枢神经系统 (CNS) 慢性自身免疫性脱髓鞘疾病，通常会发展为严重残疾。先前的研究强调了 T 细胞在疾病病理生理学中的作用；然而，B 细胞靶向疗法的成功引起了人们对 B 细胞如何促进疾病免疫病理学的兴趣。在这篇综述中，我们总结了 B 细胞参与 MS 疾病机制的证据，从病理学开始，然后回顾可能与 MS 相关的 B 细胞免疫生物学方面。我们描述了当前关于 B 细胞对 MS 炎症中枢神经系统环境的关键贡献的理论，即 (i) 自身抗体的产生、(ii) 抗原呈递、(iii) 促炎细胞因子的产生（旁观者激活）和 (iv) EBV 参与。在综述的第二部分，我们总结了针对 MS 患者 B 细胞的药物及其基于临床试验和真实世界数据的当前治疗药物库中的地位。涵盖的治疗策略包括靶向表面分子，例如 CD20（利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、ublituximab）和 CD19（inebilizumab），以及 B 细胞活化所必需的分子，例如 B 细胞活化因子 (BAFF)（贝利木单抗）和布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)（evobrutinib）。我们最后讨论了 B 细胞靶向疗法在妊娠中的应用。
根据自身抗体特异性进行个性化治疗
重症肌无力 (MG) 是一种抗体介导的自身免疫性疾病，每百万人患病率为 150 - 250 例。自身抗体包括针对乙酰胆碱受体 (AChR) 的长寿命抗体，主要为 IgG1 亚类，以及几乎完全由短寿命浆母细胞产生的 IgG4，在肌肉特异性酪氨酸激酶 (MuSK) 重症肌无力中普遍存在。大量研究表明，目前接受常规药物治疗的 MG 患者仍然无法获得令人满意的症状控制，这表明疾病负担沉重。随后，根据自身抗体的类型和发病机制，我们综合了迄今为止发表的材料，并得出了与 MG 个性化靶向治疗相关的文献的结论。AChR MG 的新型药物已在临床研究中显示出其疗效，例如补体抑制剂、FcRn 受体拮抗剂和 B 细胞活化因子 (BAFF) 抑制剂。抗CD20疗法的代表药物利妥昔单抗已被证实对MuSK MG患者有疗效。由于存在低亲和力抗体或现有方法无法获得的未识别抗体，血清阴性MG的治疗仍然很复杂；因此需要特殊的检测和治疗考虑。在疾病早期开始应用新型生物制剂可能会有优势。目前，疗法也可以根据不同类型的抗体进行组合和个体化。面对如此广泛的药物，如何为不同病情的患者制定治疗策略并找到最适合每种MG情况的解决方案是我们必要且紧迫的目标。
将 CAR-T 细胞疗法的作用扩展到系统性......
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，由 B 细胞衍生的浆细胞产生的自身抗体引起。临床表现范围从轻度皮疹到多器官衰竭。无论临床表现或疾病严重程度如何，SLE 患者通常都需要终生治疗。目前对 SLE 的治疗建议包括羟氯喹、糖皮质激素、免疫调节剂、环磷酰胺和生物制剂。尽管有这些药物可用，但一些 SLE 患者的病情仍在逐渐恶化。由于治疗选择有限，需要新的治疗方法。鉴于 B 细胞在 SLE 病理生理学中的积极作用，它们为肿瘤学领域不断发展的疗法提供了一个有吸引力的靶点。其中，免疫效应细胞疗法，包括嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法，已被证明对靶向 B 细胞有益。B 细胞的根除以及 T 细胞持续存在的可能性已导致长期缓解或病情稳定。本综述概述了 SLE 的病理生理学；目前的治疗方案，包括针对分化簇 20 (CD20)、CD22 和 B 细胞活化因子 (BAFF) 的单克隆抗体；并探讨了免疫效应细胞疗法为何以及如何成为此类患者群体（尤其是难治性疾病患者）的有希望的治疗选择。本文讨论了目前美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的血液系统恶性肿瘤药物的临床意义，并深入了解了在临床试验中将此疗法应用于 SLE 患者群体的考虑因素。
自身免疫性疾病和炎症性疾病的靶向治疗共同发展：系统性再利用分析
摘要背景：不同的自身免疫和炎症疾病 (AID) 之间在很大程度上共享致病性炎症途径。这为开发针对几种 AID 的特定靶向疗法提供了潜力。方法：我们分析了两个临床试验注册中心 (ClinicalTrials.gov 和 EU 临床试验注册中心)，以通过深入的再利用分析确定至少两种最常见的 AID [类风湿性关节炎 (RA)、脊柱关节炎 (SpA)、皮肤银屑病 (cPso)、炎症性肠病 (IBD)、系统性红斑狼疮 (SLE)、原发性干燥综合征 (pSS)、系统性硬化症 (SSc)、特发性炎症性肌病 (IIM)、巨细胞动脉炎 (GCA) 和多发性硬化症 (MS)] 之间共享的靶向疗法。结果：我们确定了 142 种共同的靶向疗法。共用靶向治疗最多的四种疾病是 RA ( n = 92)、cPso ( n = 67)、IBD ( n = 58) 和 SLE ( n = 56)。靶向治疗重叠最重要的两组疾病是 RA 和 SLE 以及 RA、SpA、cPso 和 IBD。五种或五种以上疾病共用的靶向治疗是阿巴西普、乌司他单抗、利妥昔单抗、阿那白滞素、依那西普、英夫利昔单抗、苏金单抗、托法替尼、阿仑单抗、托珠单抗、阿达木单抗、阿普斯特、巴瑞替尼、贝利木单抗、布罗达单抗、非戈替尼和乌帕替尼。最常靶向的分子和通路为（按频率降序排列）：JAK-STAT 通路、Th17 轴、TNF-α、IL-6、共刺激分子、BAFF、CD20、BTK、趋化因子和整合素、IL-1 和 I 型干扰素。结论：多种靶向疗法是在多种艾滋病中开发的，反映了致病途径的重叠和药物再利用的潜力。这表明，对当前基于临床的艾滋病分类进行修订，使其更基于机制的分类可能是有意义的。
原始文章跟踪受体激动剂TLYIST TLY12与PD-1抑制作用促进了PAN的免疫功能小鼠模型中的肿瘤回归
摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）具有免疫抑制，抗凋亡的表型。tly012是卵形重组肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），这是一种用于慢性胰腺炎和全身性硬化症的孤儿药。先天免疫跟踪信号传导抑制癌症。我们假设免疫检查点抗PD-1抗体和TLY012的结合将在免疫功能抗性PDAC的小鼠中具有协同的抗肿瘤功效。PDAC肿瘤C57BL/6小鼠用10 mg/kg抗小鼠PD-1抗体治疗，每周两次两次，每周三次使用10 mg/kg Tly012，与单独使用两种药物相比，肿瘤生长和肿瘤的体积减少了70天（所有P <0.005）。b细胞激活因子（BAFF）促进PDAC肿瘤，在7天时通过双重治疗减少到44％的对照小鼠，并在3个月时降低。长期双重治疗显示促炎细胞因子干扰素γ的血浆水平最高（平均5.6次控制水平，p = 0.046），CCL5（平均14.1个控制水平，P = 0.048）和Interleu Kin-3（IL-3，平均71.1次控制水平，平均71.1次控制水平，P = 0.0053）。流式细胞仪显示出循环调节性T细胞减少，NK细胞增加以及双重治疗组肿瘤中CD8+ T细胞的较高比例的趋势。总而言之，抗PD-1和TLY012的组合阻止了免疫静态小鼠模型中PDAC的生长，同时增加了肿瘤浸润的CD8+ T细胞，降低了循环T调节细胞并改变了CCL5，CCL5，Interferon-Gamma和Il-3的ccl5和IL-3效应的循环plasma clasma cytokine。结合TLY012和抗小鼠PD-1会修饰免疫细胞和细胞因子水平，以诱导更具促进的燃料免疫环境，从而有助于降低PDAC肿瘤的生长。
一种新型的选择性脾脏酪氨酸激酶抑制剂SKI-O-703（Cevidoplenib）在鼠模型中改善狼疮肾炎和血清诱发的关节炎
抽象脾酪氨酸激酶（SYK）通过传输免疫受体触发的信号在B细胞和先天炎症细胞的激活中起关键作用。SYK的失调活性与抗体介导的自身免疫性疾病的发展有关，包括全身性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎，但SYK抑制对此类疾病的影响仍尚未得到充分评估。我们开发了一种新型的选择性SYK抑制剂SKI-O-592及其口服生物可利用盐形式，Ski-O-703（Cevidoplenib）。检查了SKI-O-703对自身免疫性阶段的新西兰黑/白鼠SLE进展的功效，并用Ski-O-703口服了16周。IgG自身抗体，蛋白尿和肾小球肾炎的水平显着下降，这与通过生发中心的卵泡B细胞失活。 在血清转移关节炎的模型中，SKI-O-703显着改善了滑膜炎，中性粒细胞较少，巨噬细胞浸润到滑膜组织中。 通过TNF阻滞剂与次优剂量的SKI-O-703相结合，将其反应为抗TNF治疗的小鼠被概括为抗TNF治疗。 这些结果表明，新型的选择性SYK抑制剂SKI-O-703通过抑制自身抗体产生和自身抗体 - 敏感性细胞来减轻自身抗体介导的自身免疫性疾病的进展。IgG自身抗体，蛋白尿和肾小球肾炎的水平显着下降，这与通过生发中心的卵泡B细胞失活。在血清转移关节炎的模型中，SKI-O-703显着改善了滑膜炎，中性粒细胞较少，巨噬细胞浸润到滑膜组织中。通过TNF阻滞剂与次优剂量的SKI-O-703相结合，将其反应为抗TNF治疗的小鼠被概括为抗TNF治疗。这些结果表明，新型的选择性SYK抑制剂SKI-O-703通过抑制自身抗体产生和自身抗体 - 敏感性细胞来减轻自身抗体介导的自身免疫性疾病的进展。关键词：系统性红斑狼疮，脾脏酪氨酸激酶，Syk抑制剂SKI-O-703，自身免疫性疾病缩写：7-AAD：7-氨基氨基氨基霉素D； AB：抗体； APC：Allophycocyanin; AutoAB：自动抗体； BAFF：TNF家族的B细胞激活因子； BCR：B细胞受体； BM：骨髓； DSDNA：双链DNA； FITC：异硫氰酸荧光素； GC：生发中心； H＆E：苏木精和曙红； IG：免疫球蛋白； ITAM：基于免疫受体酪氨酸的活化基序； KSTA：K/BXN血清转移关节炎； LN：淋巴结； LPS：脂多糖； mAb：单克隆抗体； MPK：毫克每公斤体重；点头：非肥胖糖尿病； PAS：周期性酸 - chiff； PE：PhycoeryThrin; PERCP：Peridinin叶绿素； RA：类风湿关节炎； SLE：全身性红斑狼疮； Syk：脾酪氨酸激酶； TCR：T细胞受体； TFH：滤泡辅助辅助剂T; TLR：Toll样受体； TNF：肿瘤坏死因子。