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选择性和脑穿透剂ACSS2抑制剂靶向乳腺癌脑转移细胞
乳腺癌脑转移（BCBM）通常会导致末期诊断，并且由于缺乏脑穿透剂药物而受到阻碍。大脑中的肿瘤依赖于乙酸乙酰辅酶A乙酰辅酶A的转化为乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2），这是脂肪酸合成和蛋白乙酰化的关键调节剂。 在这里，我们使用计算管道来识别新型的脑渗透ACSS2抑制剂结合了基于药丸的形状筛选方法与吸收，分布，代谢和排泄（ADME）性质预测。 我们确定了AD-5584和AD-8007的化合物，这些化合物已通过特定结合的ACSS2进行了验证。 用AD-5584和AD-8007处理BCBM细胞会导致菌落形成，脂质储存，乙酰-COA水平和细胞存活的体外显着降低。 在体内脑肿瘤切片模型中，用AD-8007和AD-5584处理可减少预成型肿瘤，并在阻断BCBM肿瘤生长的情况下随着辐射而协同作用。 AD-8007治疗减轻了肿瘤负担和体内延长的生存率。 这项研究确定了对乳腺癌脑转移有效率的选择性脑渗透ACSS2抑制剂。大脑中的肿瘤依赖于乙酸乙酰辅酶A乙酰辅酶A的转化为乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2），这是脂肪酸合成和蛋白乙酰化的关键调节剂。在这里，我们使用计算管道来识别新型的脑渗透ACSS2抑制剂结合了基于药丸的形状筛选方法与吸收，分布，代谢和排泄（ADME）性质预测。我们确定了AD-5584和AD-8007的化合物，这些化合物已通过特定结合的ACSS2进行了验证。用AD-5584和AD-8007处理BCBM细胞会导致菌落形成，脂质储存，乙酰-COA水平和细胞存活的体外显着降低。在体内脑肿瘤切片模型中，用AD-8007和AD-5584处理可减少预成型肿瘤，并在阻断BCBM肿瘤生长的情况下随着辐射而协同作用。AD-8007治疗减轻了肿瘤负担和体内延长的生存率。这项研究确定了对乳腺癌脑转移有效率的选择性脑渗透ACSS2抑制剂。
靶向IGF2重新编程肿瘤微环境以增强Viro免疫疗法
抽象背景。FDA批准了溶瘤疱疹单纯疱疹病毒（OHSV）疗法，这强调了其治疗诺言和安全性作为一种癌症免疫疗法。尽管有希望，但OHSV的当前功效显着限于一小部分患者，这主要是由于肿瘤和肿瘤微环境（TME）的耐药性。方法。RNA测序（RNA-SEQ）用于鉴定OHSV抗性的分子靶标。颅内和鼠神经胶质瘤或乳腺癌脑转移（BCBM）含有肿瘤的小鼠模型，以阐明OHSV治疗诱导的耐药性的基础机制。结果。转录组分析将IGF2识别为OHSV处理后最顶级的蛋白质之一。此外，在用OHSV，RQNESTIN34.5V.2（71.4％; p = .0020）治疗后，在14例复发性GBM患者中，有10名复发性GBM患者中有10例显着上调IGF2的表达。IGF2的耗竭显着增强了OHSV介导的肿瘤细胞在体外杀死的肿瘤细胞，并改善了体内带有BCBM肿瘤的小鼠的存活率。 为了减轻TME中OHSV诱导的IGF2，我们构建了一个新颖的OHSV，OHSV-D11MT，分泌了一个改良的IGF2R结构域11（IGF2RD11MT），用作IGF2诱饵受体。 Selective blocking of IGF2 by IGF2RD11mt signif- icantly increased cytotoxicity, reduced oHSV-induced neutrophils/PMN-MDSCs infiltration, and reduced secretion of immune suppressive/proangiogenic cytokines, while increased CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTLs) infiltra- tion, leading to enhanced GBM或BCBM肿瘤小鼠的存活。 结论。IGF2的耗竭显着增强了OHSV介导的肿瘤细胞在体外杀死的肿瘤细胞，并改善了体内带有BCBM肿瘤的小鼠的存活率。为了减轻TME中OHSV诱导的IGF2，我们构建了一个新颖的OHSV，OHSV-D11MT，分泌了一个改良的IGF2R结构域11（IGF2RD11MT），用作IGF2诱饵受体。Selective blocking of IGF2 by IGF2RD11mt signif- icantly increased cytotoxicity, reduced oHSV-induced neutrophils/PMN-MDSCs infiltration, and reduced secretion of immune suppressive/proangiogenic cytokines, while increased CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTLs) infiltra- tion, leading to enhanced GBM或BCBM肿瘤小鼠的存活。结论。这是OHSV诱导的分泌的IGF2在OHSV疗法的抵抗中发挥关键作用的首次研究，可以通过OHSV-D11MT克服，这是有希望的治疗前进，以增强Viro免疫疗法。
原创文章 全脑放化疗在乳腺癌脑转移治疗中的应用
摘要：目的：探讨全脑放疗（WBRT）联合化疗对乳腺癌脑转移患者及生活质量（QOL）的影响。方法：选取58例BCBM患者作为研究队列，随机分为对照组和研究组。对照组患者接受全脑放疗，放疗方案为：分次2.0 Gy/次，总剂量60 Gy，5次/周，共治疗6周。研究组患者接受全脑放疗联合化疗，放疗方案同对照组，化疗方案为：卡铂（0.3 g/m 2 ）每日静脉注射，4周后重复注射1次。治疗后比较两组患者的不良反应。比较两组患者的卡氏体能状态评分（KPS）变化，分析全脑放疗联合化疗与单纯放疗对患者生存状况的影响。结果：治疗后，两组患者的不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。研究组客观缓解率为79.31%，高于对照组的34.48%（P=0.001）。根据KPS评分，研究组患者治疗后生活质量明显改善，与对照组相比，差异有统计学意义（P<0.001）。研究组的总生存期和无进展生存期均长于对照组（均P<0.01）。结论：与单纯全脑放疗相比，全脑放疗联合化疗治疗BCBM患者安全、有效，可提高患者生活质量，延长患者生存期。因此该联合治疗值得临床推广应用和进一步研究。
保护大脑：通过选择性雌激素受体激动剂和体外血液 - 脑屏障模型预防乳腺癌脑转移的新型策略
摘要：乳腺癌脑转移（BCBM）是一种充满挑战的疾病，治疗方案有限，预后不良。了解肿瘤细胞与血脑屏障（BBB）之间的相互作用对于发展新型治疗策略至关重要。一个有希望的靶标是雌激素受体β（ERβ），它促进了钥匙紧密连接蛋白的表达，密封了BBB并降低了其渗透性。在这项研究中，我们研究了17β-雌二醇（E2）和选择性ERβ激动剂二脂二替依替依lim（DPN）对内皮细胞和癌细胞的影响。Western印迹分析揭示了这些细胞系中ER的表达模式，雌激素治疗上调了脑内皮细胞中Claudin-5的表达。使用BBB的体外模型，我们发现DPN治疗显着提高了BBB的紧密度，以抑制代表性HER2阳性（BT-474）和三个阴性（MDA-MB-231）抑制BBB迁移活性。然而，当癌细胞在E2存在下预分化时，DPN治疗的效率降低。我们的结果支持ERβ作为预防和治疗BCBM的潜在目标，并表明基于靶向向量的方法可能对未来的预防和治疗意义有效。
小胶质细胞促进抗肿瘤免疫并抑制乳腺癌脑转移
大脑免疫微环境主要由称为小胶质细胞的特殊组织驻留巨噬细胞组成，它们遍布大脑并在中枢神经系统稳态和疾病中发挥多种功能 9–11 。小胶质细胞代表了一个有吸引力的免疫治疗靶点，因为它们是中枢神经系统疾病的第一道防线。BCBM 大量浸润着肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，这些巨噬细胞可能由小胶质细胞、巨噬细胞和骨髓衍生的髓样细胞组成 12–16 。功能研究表明 TAM 具有促肿瘤作用。在胶质母细胞瘤和黑色素瘤模型中使用 CSF1R 抑制剂消耗 TAM 可导致肿瘤缩小和转移减少 17–21 。使用 CX3CR1 靶向基因消融模型消耗 TAM 同样会导致 BCBM 减少 22 。然而，目前尚不清楚小胶质细胞或其他 TAM 是否会产生这些促肿瘤作用。CSF1R 抑制剂会消耗小胶质细胞，但也会减弱其他髓系细胞，当治疗停止时，小胶质细胞最终会重新进入大脑。同样，CX3CR1 由多种髓系细胞群表达，并在进入大脑时由髓系细胞上调 23 。因此，小胶质细胞对肿瘤起始的具体影响及其作为免疫治疗靶点的潜力仍不清楚。
社论：乳腺癌脑转移研究进展
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。脑转移是晚期乳腺癌的一种严重并发症，由于血脑屏障 (BBB) 带来的挑战和转移细胞的侵袭性，脑转移显著恶化了预后 ( Raghavendra 和 Ibrahim，2024 )。乳腺癌脑转移的发展涉及多个步骤，包括癌细胞从原发肿瘤分离、侵入血液和在脑部定植 ( Ivanova 等人，2023 )。血脑屏障保护大脑免受有害物质的侵害，同时也限制了许多化疗药物的有效性。最近的研究已经确定了几种分子通路和基因突变，这些通路和基因突变有助于乳腺癌细胞穿透血脑屏障并随后在脑中生长。关键因素包括 HER2（人类表皮生长因子受体 2）和 BRCA（乳腺癌基因）突变，它们与更具侵袭性的疾病和更高的脑转移可能性有关（Fan 等人，2023 年；Kuksis 等人，2021 年）。本研究课题旨在强调乳腺癌脑转移治疗的最新进展，包括发现新的靶点或药物、临床前或临床试验中的新方法，以及针对已知药物和治疗方法的更深入见解。了解中枢神经系统转移的分子基础对于开发有效的治疗方法至关重要。脂质运载蛋白-2 (LCN2) 是一种铁转运蛋白，与乳腺癌脑转移 (BCBM) 的进展有关（Adler 等人，2023 年）。在原发性肿瘤中，LCN2 通过与基质金属蛋白酶 9 相互作用并促进上皮-间质转化，促进癌细胞增殖、血管生成和侵袭。在脑微环境中，LCN2 破坏血脑屏障，通过调节细胞行为来帮助肿瘤种植。Zhao 等人综述了 LCN2 在 BCBM 中的作用及其作为治疗靶点和生物标志物的潜力，表明针对 LCN2 可以改善 BCBM 患者的预后。细胞外囊泡 (EV) 是一种含有生物分子的小脂质双层囊泡，它通过将生物活性分子递送至受体细胞并调节信号转导和蛋白质表达在此过程中发挥关键作用。EV 被证实在调节脑转移免疫微环境中发挥关键作用，有望在免疫治疗和疾病诊断方面取得进展（Li et al.，2024）。Sakamoto 等人回顾了EVs促进乳腺癌脑转移的分子机制，并讨论了EV相关分子作为治疗靶点和早期诊断标志物的潜力。
原始研究对小鼠脑肿瘤模型中血管药代动力学参数的深度学习定量
背景：动态对比增强（DCE）MRI被广泛用于评估癌症的血管灌注和渗透性。在小动物应用中，DCE MRI图像的药代动力学（PK）参数的常规建模是复杂且耗时的。这项研究旨在开发一种深度学习方法，以完全自动化动力学参数图的产生，KTRAN（体积传输系数）和VP（血浆体积比），作为基于DCE MRI的小鼠脑肿瘤模型中常规PK建模的潜在替代PK模型。方法：使用7T MRI，在U87神经胶质瘤异种移植物中进行了DCE MRI，裸鼠在原位生长。使用经典的Tofts模型以及扩展Tofts模型生成了血管通透性KTRAN和VP图。然后将这些血管通透性图作为目标图像处理到二十四层卷积神经网络（CNN）。CNN在T 1加权DCE图像上作为源图像进行了训练，并使用平行的双途径设计以捕获多尺度特征。此外，我们对乳腺癌脑转移（BCBM）小鼠模型进行了该神经胶质瘤训练的CNN的转移研究，以评估替代性脑肿瘤网络的潜力。结果：我们的数据显示了目标PK参数图和胶质瘤的相应CNN映射之间生成的KTRAN和VP映射的良好匹配。像素像素分析揭示了肿瘤内异质性渗透性，这在CNN和PK模型之间是一致的。在BCBM的转移研究中进一步证明了深度学习方法的效用。结论：由于它直接从DCE动态图像直接从无需复杂的数学建模的DCE动态图像中快速准确地估计了血管PK参数，因此深度学习方法可以作为评估肿瘤血管通透性的有效工具，以促进小动物脑肿瘤研究。