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使用 BH3 类似物恢复成熟 B 细胞恶性肿瘤中的细胞凋亡
摘要：细胞凋亡是一种高度保守的机制，可以清除不需要的细胞。线粒体凋亡由 B 细胞淋巴瘤 (BCL-2) 家族控制，包括抗凋亡和促凋亡蛋白。抗凋亡 BCL-2 成员 (BCL-2、MCL-1、BCL-X L ) 失调导致的细胞凋亡逃避是癌症的常见标志。为了将这种失调转变为脆弱性，研究人员开发了 BH3 类似物，这是一种通过干扰抗凋亡蛋白来恢复肿瘤细胞有效凋亡的小分子。其中，维奈克拉是一种强效的选择性 BCL-2 抑制剂，在成熟 B 细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤）中表现出最强的临床活性。然而，最近描述了原发性和获得性耐药机制，并且必须考虑细胞遗传学异常、BCL-2 家族表达和体外药物测试等几个特征，以预测对 BH3 模拟物的敏感性并帮助识别能够产生反应的患者。克服对 BH3 模拟物的耐药性的医疗需求支持对创新组合策略的评估。目前正在评估包括 MCL-1 靶向 BH3 模拟物在内的新型药物，它们可能代表该领域的新治疗选择。本综述总结了有关维奈克拉和其他 BH3 模拟物治疗成熟 B 细胞恶性肿瘤的当前知识。
Y-NH3BH3和Y – Paraffin油系统中的压力化学
由于高压下Yttrium Hydride中的近气温超导率，Yttrium-Hydrium Hydrogen系统引起了人们的关注。我们使用同步子单晶X射线衍射（SCXRD）在87至171 GPA进行了研究，从而发现已知的（两个YH 3相）和五个以前未知的Yttrium氢化物。通过用富含氢的前光照器（北氨虫或石蜡油）激光加热YTTRIUM在钻石砧细胞中合成这些。根据SCXRD确定了新相结构中YTTRIUM原子的排列，并且基于经验关系和依从计算的氢含量估计揭示了以下化合物：y 3 H 11，y 2 H 9，y 2 H 9，y 2 H 9，y 4 H 4 H 23，y 4 H 23，y 13 H 75和y 4 H 4 H 4 H 25。这项研究还发现了碳化物（YC 2）和两个Yttrium同素异形体。复杂的相多样性，Yttrium Hydride中的氢含量及其金属性质，如从头算计算所揭示的那样，强调了鉴定超导阶段的挑战，并了解高压合成材料中的电子过渡。
3736 计划代码：ELECBH3736）持续时间：5 年
EET 学科课程：学生必须每两年至少修读 12uoc 的 EET 学科课程微电子学 ELEC4601 数字和嵌入式系统 T2 ELEC3106 ELEC4602 微电子设计和技术 T3 ELEC3106 ELEC4603 固态电子学 T3 ELEC2133 ELEC4604 射频电路设计 - 理论与应用 T1 ELEC3106 ELEC4605 量子器件和计算机 T2 ELEC3705 能源系统 ELEC4611 电力系统设备 T1 ELEC3105 ELEC4612 电力系统分析 T3 ELEC3105 ELEC4613 电力驱动系统 T2 ELEC3105 ELEC4614 电力电子学 T1 ELEC2133 ELEC4617 电力系统保护 T2 ELEC4612 信号处理ELEC4621 高级数字信号处理 T1 ELEC3104 ELEC4622 多媒体信号处理 T2 ELEC3104 ELEC4623 生物医学仪器、测量与设计
评论文章 BH3 类似物维奈克拉在急性髓系白血病治疗中的作用日益增强 Elvira Pelosi、Germana Castelli 和 Ugo
摘要。尽管近年来取得了进展，急性髓系白血病 (AML) 仍然是一种预后不良的疾病，尤其是对于无法耐受强化化疗的老年 AML 患者。维奈克拉 (VEN) 是一种强效的 BH3 类似物，靶向抗凋亡蛋白 BCL-2，诱导白血病细胞凋亡，已被证明是一种有希望的治疗方法，适用于不适合诱导化疗的新诊断、复发和难治性 AML 患者。使用维奈克拉和低甲基化剂（阿扎胞苷或地西他滨）或低强度化疗的联合治疗在新诊断患者中显示出不同的反应率，对 NPM1、IDH1-IDH2、TET2 和 RUNX1 突变的患者反应性高，对 FLT3、TP53 和 ASXL1 突变、复杂核型和继发性 AML 的患者反应性低。难治性/复发性疾病患者对基于 Venetoclax 的方案反应较差。然而，在大多数患者中，反应仅持续有限时间，并且经常观察到耐药性的产生。因此，了解耐药机制对于制定新策略和确定合理的药物组合方案至关重要。在这种情况下，两种策略似乎很有希望：(i) 基于 Venetoclax、低甲基化剂（或低剂量化疗）和针对白血病细胞特定基因改变的药物（即 FLT3 突变 AML 中的 FLT3 抑制剂）或改变的信号通路的联合给药的三联疗法；(ii) 基于两种 BH3 模拟物（即 BCL-2 +MCL-1 模拟物）和低甲基化剂的给药的联合疗法。关键词：BH3；急性髓系白血病。引文：Pelosi E.、Castelli G.、Testa U. BH3 类似物 Venetoclax 在急性髓系白血病治疗中的作用日益增强。Mediterr J Hematol Infect Dis 2022,14(1): e2022080，DOI：http://dx.doi.org/10.4084/MJHID.2022.080 出版日期：2022 年 11 月 1 日 收到日期：2022 年 9 月 17 日 接受日期：2022 年 10 月 17 日 这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章 (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0)，允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是对原始作品进行适当的引用。联系人：Ugo Testa。意大利罗马高级卫生研究院肿瘤学系。电子邮箱：ugo.testa@iss.it 简介。细胞凋亡是健康和疾病中的一个重要生物过程，受 BCL-2 家族蛋白的调控。
MiRNA-16-1 抑制 Mcl-1 和 Bcl-2 并使慢性淋巴细胞白血病细胞对 BH3 模拟物 ABT-199 敏感
MicroRNA（miRNA）是一小群内源性单链非编码RNA，长度为20-22个核苷酸，参与多种细胞过程，如细胞存活、细胞死亡、分化和增殖。它们通过直接结合特定靶mRNA起作用，从而抑制基因表达（15，16）。多项研究表明，miRNA被认为是多种癌症（如结肠癌和乳腺癌）的重要诊断和治疗生物标志物（17，18）。此外，miRNA参与几乎所有的血液学过程，表明miRNA在CLL中发挥着重要作用（19-21）。在大多数CLL病例中都观察到了遗传异常。这些畸变包括中等风险的11q缺失、低风险的13q缺失和高风险的17p缺失（22）。13q14缺失是最常见的遗传畸变，在超过
BH3 模拟药物与替莫唑胺、JQ1 和铁死亡诱导剂协同杀死多形性胶质母细胞瘤细胞
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见且最具侵袭性的脑癌，由于恶性细胞对常规疗法具有固有的耐药性，治疗选择通常受到限制。我们研究了使用 BH3 模拟药物在人类 GBM 细胞系中触发程序性细胞死亡 (PCD) 的影响。我们证明，与使用替莫唑胺或溴结构域抑制剂 JQ1 的常规体外疗法相比，同时靶向促存活蛋白 BCL-XL 和 MCL-1 可更有效地杀死六种 GBM 细胞系。与单一药物治疗相比，在使用 TMZ 或 JQ1 联合 BCL-XL 抑制剂的双重治疗下，U251 和 SNB-19 细胞中观察到细胞杀伤力增强。这反映在 caspase-3 的大量裂解/活化以及 PARP1 的裂解（凋亡标志物）中。与使用 BCL-2 抑制剂 Venetoclax 和 BCL-XL 抑制剂的双重治疗相比，使用针对 BCL-XL 和 MCL-1 的 BH3 模拟物组合更容易杀死 U251 和 SNB-19 细胞。BAX 和 BAK（内在凋亡的基本执行者）的共同丧失使 U251 和 SNB-19 细胞对任何测试的药物组合都具有抗药性，表明凋亡是导致它们死亡的原因。在 GBM 的原位小鼠模型中，我们证明 BCL-XL 抑制剂 A1331852 可以渗透到大脑中，在肿瘤和健康大脑区域均检测到 A1331852。我们还研究了将铁死亡的小分子诱导剂 erastin 和 RSL3 与 BH3 模拟药物相结合的影响。我们发现 BCL-XL 或 MCL-1 抑制剂可与铁死亡诱导剂有效协同杀死 U251 细胞。总体而言，这些发现证明了双重靶向 GBM 中不同 PCD 信号通路的潜力，并可能指导 BCL-XL 抑制剂和铁死亡诱导剂与标准护理治疗的结合使用，以改善 GBM 疗法。
BH3 类似物：癌症治疗的最新进展
摘要 30 年来，BH3 类似物研究的成果令人鼓舞，它们确实为靶向各种疾病状态下的凋亡途径中间体提供了许多可靠的范例。这种合理的药物设计方法不仅产生了几种关键的治疗方法，而且这些成果还为未来遗传学水平上基础和临床研究的综合机制方面提供了见解。在医学研究的其他领域中，没有哪一种工作比癌症研究更能感受到这种影响，因为癌症研究是通过靶向 BAX-Bcl-2 蛋白质-蛋白质相互作用进行的。考虑到这些有希望的成果，还开发了几种模拟物及其潜在的治疗应用，用于其他几种病理状况，例如心血管疾病和组织纤维化，从而突出了凋亡途径的内在分支及其对一般组织稳态的输入的普遍重要性。考虑到这些最新进展，以及在一个引起如此多科学兴趣的领域，我们评估了 BH3 模拟物领域如何发展和多样化，重点关注其在单一和联合癌症治疗方案中的用途，并最近探索了可能有助于开发此类未来疗法的治疗递送方法。关键词：细胞凋亡、BH-3 模拟物、PUMA 模拟物、Smac 模拟物、Bcl-xL 模拟物、Noxa 模拟物、Mcl1 模拟物、纳米粒子
胶质母细胞瘤凋亡启动增加使 BH3 类似物能够实现治疗靶向性
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2021 年 6 月 13 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.06.13.448232 doi：bioRxiv 预印本
一种针对 BCL-XL 和 BCL-2 的新型 BH3 类似物 AZD0466 对恶性胸膜间皮瘤的临床前模型有效
摘要恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种侵袭性癌症，其治疗方法仅限于顺铂和培美曲塞化疗。最近，我们表明，针对 BCL-2 调节的凋亡途径的药物可以在体外杀死 MPM 细胞系，并在体内控制肿瘤生长。这些研究表明，BCL-XL 是主要的促存活 BCL-2 家族成员，与其在细胞和患者肿瘤样本中的高水平表达相关。在这项研究中，我们展示了另一种抑制剂 AZD4320，它以 BCL-XL（和 BCL-2）为靶点，也可以在体外有效杀死 MPM 肿瘤细胞（EC 50 值在 200 nM 范围内），并且通过使用 AZD5991 共同抑制 MCL-1 可以增强这种效果。此外，我们表明，一种新型纳米颗粒 AZD0466（其中 AZD4320 与聚乙二醇化聚赖氨酸树枝状聚合物化学结合）在小鼠异种移植研究中抑制肿瘤生长的效果与标准化疗顺铂一样有效，并且当两种药物联合使用时，这种效果会增强。至关重要的是，与其他靶向 BCL-XL 的 BH3 类似物相比，血小板减少症（一种与 BCL-XL 抑制相关的靶向毒性）在整个治疗期间显著降低。这些临床前发现为未来在 MPM 中以及实际上依赖 BCL-XL 的其他实体瘤类型中对新型 BH3 类似物制剂进行临床评估提供了理论依据。