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MCL-1 抑制剂克服了 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病对靶向治疗的抗凋亡适应性
目前，针对儿童和青年 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (BCP-ALL) 的治疗，人们正在探索多种靶向疗法。然而，这种新的治疗方法面临着一个老问题：为每位患者选择正确的治疗方法。缺乏预测性生物标志物对儿童患者尤其令人担忧，因为它会损害新疗法在临床上的实施。在本研究中，我们使用功能分析动态 BH3 分析 (DBP) 来评估两种新的 BCP-ALL 治疗方法，这些治疗方法可以改善临床结果，尤其是对于复发患者。我们发现 MEK 抑制剂曲美替尼和多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼分别在 NRAS 突变体和 KMT2A 重排细胞系中显著增加凋亡启动，这些细胞系呈现高表达的 FLT3。根据这些观察结果，我们试图研究这些治疗方法的潜在适应性。事实上，我们在治疗后发现 BCL-2 家族中存在 DBP 抗凋亡变化，特别是涉及 MCL-1——一种以前在成人癌症中观察到的促生存策略。为了克服这种适应性，我们使用了 BH3 模拟物 S63845（一种特定的 MCL-1 抑制剂），并评估了将其顺序添加到两种激酶抑制剂中以克服耐药性。我们观察到两种药物与 S63845 的节拍组合具有协同作用，并且与单一药物相比显示出更高的疗效。在 BCP-ALL KMT2A 重排的 PDX 细胞中，对舒尼替尼的反应也进行了类似的观察，显示出与 SEM 细胞系类似的 DBP 谱。这些发现表明，目前在临床试验中广泛探索的靶向药物与 BH3 模拟物的合理序列可以通过克服 BCP-ALL 中的抗凋亡适应性来提高治疗效果。
MUC1 适体封盖介孔二氧化硅纳米粒子可克服三阴性乳腺癌的 Navitoclax 耐药性
逃避凋亡是癌症的一个特征。[8] BCL-2 家族蛋白是此类细胞死亡的关键介质。它们分为三个亚家族：促凋亡 BH3 特异性配体（BID、BAD、BIM、PUMA、NOXA 等）、促凋亡多 BH 结构域效应蛋白（BAX 和 BAK）和抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1 和 Bfl-1）。[9–11] 促凋亡和抗凋亡成员之间的平衡决定了细胞的存活或死亡。在肿瘤中，这种平衡通常倾向于存活，导致肿瘤持续扩散和化疗耐药性。 [12] 为了克服这种肿瘤存活机制，已经开发出几种 BCL-2 抗凋亡蛋白抑制剂，也称为 BH3 模拟药物，例如 ABT-263（称为 navitoclax）。 [13] 事实上，navitoclax 目前参与了针对不同实体和液体肿瘤的多项临床试验（NCT01989585 NCT02520778、NCT03181126、NCT03366103、NCT03222609 和 NCT02079740）。 [14]
s41467-024-54138-9.pdf - 李静宜
基因组分析通常无法预测癌症的治疗结果。这种失败在一定程度上是由于大量的基因改变和癌症信号网络的可塑性。功能分析可以确定信号动力学，是预测药物反应的另一种方法。目前尚不清楚整合实体肿瘤的基因组和功能特征是否可以提供对治疗脆弱性的独特见解。我们通过对内在凋亡机制的 BH3 分析，在胶质瘤患者样本和衍生模型中进行分子和功能联合表征。我们发现，标准治疗以基因型特异性的方式快速重新连接凋亡信号，揭示了具有特定分子特征（例如 TP53 WT）的胶质瘤中可靶向的凋亡脆弱性。然而，BH3 分析的整合表明，高线粒体启动也是诱导胶质瘤凋亡所必需的。因此，机器学习方法可以识别出一种复合分子和功能特征，该特征可以最好地预测各种颅内胶质瘤模型对标准治疗疗法与 ABBV-155（一种针对内在凋亡的临床药物）的反应。这项研究表明，互补的功能和分子数据可以稳健地预测治疗引起的细胞死亡。
细胞凋亡与癌症关系的系统评价
细胞死亡途径最早由罗伯特·霍维茨在研究秀丽隐杆线虫等低等生物的细胞命运时发现，这最终帮助他获得了 2002 年诺贝尔生理学或医学奖。人们对细胞死亡机制有很多了解，包括从细胞内部和免疫系统 [1] 。其中最重要的一种机制是细胞凋亡，这是一种程序性细胞死亡，可有效清除受损细胞，例如在发育过程中或脱氧核糖核酸 (DNA) 损伤后 [2] 。细胞凋亡的一个重要特征是它从根本上通过一种叫做半胱天冬酶的丝氨酸蛋白酶亚型发挥作用，半胱天冬酶是一种半胱氨酰蛋白酶，可以通过蛋白水解裂解不同的细胞核和细胞质成分。这些胱天蛋白酶由11个成员组成，分为三大组，其中第二组（胱天蛋白酶2、3、7）和第三组（胱天蛋白酶6、8、9、10）参与细胞凋亡。胱天蛋白酶最终依靠不同的信号通路导致细胞的破坏[3]。细胞凋亡的发病机制复杂，涉及两种主要信号通路：外在和内在。两者都会激活效应凋亡胱天蛋白酶，最终导致细胞凋亡特征性的形态和生化改变[4,5]。决定细胞是否凋亡的最重要因素之一是促凋亡和抗凋亡蛋白调节剂之间的平衡。在癌前病变中，DNA损伤可诱导细胞凋亡以清除潜在的有害细胞，从而阻止肿瘤生长。相反，凋亡的紊乱会导致细胞增殖不受控制、癌症发展以及癌症对药物疗法的耐药性 [6]。癌细胞通常会过度表达不同的蛋白质，这些蛋白质在抵抗细胞凋亡的级联反应中起着重要作用。癌细胞诱导的多种机制将它们从程序性细胞死亡中拯救出来，尤其是通过抗凋亡分子的过度表达 [7]。事实上，大多数凋亡信号研究依赖于 B 细胞淋巴瘤 2 同源性 3 (BH3) 蛋白 [8]。促存活和促死亡的 BH3 蛋白之间存在平衡。当这种平衡偏向促死亡的 BH3 蛋白时，往往会发生细胞凋亡，但是当它偏向促存活蛋白时，就会导致存活信号的激活，从而导致癌症等病理状况。
细胞凋亡与癌症关系的系统评价
细胞死亡途径最早由罗伯特·霍维茨在研究秀丽隐杆线虫等低等生物的细胞命运时发现，这最终帮助他获得了 2002 年诺贝尔生理学或医学奖。人们对细胞死亡机制有很多了解，包括从细胞内部和免疫系统 [1] 。其中最重要的一种机制是细胞凋亡，这是一种程序性细胞死亡，可有效清除受损细胞，例如在发育过程中或脱氧核糖核酸 (DNA) 损伤后 [2] 。细胞凋亡的一个重要特征是它从根本上通过一种叫做半胱天冬酶的丝氨酸蛋白酶亚型发挥作用，半胱天冬酶是一种半胱氨酰蛋白酶，可以通过蛋白水解裂解不同的细胞核和细胞质成分。这些胱天蛋白酶由11个成员组成，分为三大组，其中第二组（胱天蛋白酶2、3、7）和第三组（胱天蛋白酶6、8、9、10）参与细胞凋亡。胱天蛋白酶最终依靠不同的信号通路导致细胞的破坏[3]。细胞凋亡的发病机制复杂，涉及两种主要信号通路：外在和内在。两者都会激活效应凋亡胱天蛋白酶，最终导致细胞凋亡特征性的形态和生化改变[4,5]。决定细胞是否凋亡的最重要因素之一是促凋亡和抗凋亡蛋白调节剂之间的平衡。在癌前病变中，DNA损伤可诱导细胞凋亡以清除潜在的有害细胞，从而阻止肿瘤生长。相反，凋亡的紊乱会导致细胞增殖不受控制、癌症发展以及癌症对药物疗法的耐药性 [6]。癌细胞通常会过度表达不同的蛋白质，这些蛋白质在抵抗细胞凋亡的级联反应中起着重要作用。癌细胞诱导的多种机制将它们从程序性细胞死亡中拯救出来，尤其是通过抗凋亡分子的过度表达 [7]。事实上，大多数凋亡信号研究依赖于 B 细胞淋巴瘤 2 同源性 3 (BH3) 蛋白 [8]。促存活和促死亡的 BH3 蛋白之间存在平衡。当这种平衡偏向促死亡的 BH3 蛋白时，往往会发生细胞凋亡，但是当它偏向促存活蛋白时，就会导致存活信号的激活，从而导致癌症等病理状况。
卫生技术简报2024年5月
venetoclax（venclyxto）是抗凋亡蛋白Bcl-2的有效的选择性抑制剂。在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和AML细胞中已证明了BCl-2的过表达，在该白血病（CLL）中介导肿瘤细胞的存活率，并与对化学疗法的抗性有关。venetoclax直接与Bcl-2的BH3结合凹槽结合，将含有促凋亡蛋白（如BIM）的BH3基序置换，以启动线粒体外膜透气（MOMP），caspase激活和程序性细胞死亡。在非临床研究中，Venetoclax证明了过表达Bcl-2的肿瘤细胞中的细胞毒性活性。2 Venetoclax除Azacitidine外，目前还在临床发育中，以治疗12岁及以上的急性髓样白血病（AML），他们将接受（或在过去60天内接受）同种异体干细胞移植。在第三阶段临床试验（NCT04161885）中，参与者每天接受口服Venetoclax，持续28天，并结合皮下（SC）或静脉内（IV）Azacytidine每天在每天的第1-5天每天28天周期的第1-5天，每天1-5天，最多可容纳6个环和最佳支撑型护理，每次24 cycles cycles cycles（每个周期）（每个周期）（每个周期）（28天）。1
三阴性乳腺癌细胞中 BCL-xL 表达较低有利于化疗疗效，且这种作用受到癌症相关成纤维细胞的限制
三阴性乳腺癌 (TNBC) 预后不良，主要是因为它们对化疗有耐药性。已知这种耐药性与 BCL-2 家族蛋白（即 BCL-xL、MCL-1 和 BCL-2）中某些抗凋亡成员的表达升高有关。这些蛋白通过结合和隔离抑制促凋亡蛋白活化来调节细胞死亡，并且可以被 BH3 模拟物选择性拮抗。然而，BCL-xL、MCL-1 和 BCL-2 对 TNBC 细胞对化疗敏感性的个体影响，以及它们受癌症相关成纤维细胞 (CAFs) 的调节，癌症相关成纤维细胞是肿瘤基质的主要成分，也是治疗耐药性的关键因素，这仍有待阐明。使用基因编辑或 BH3 模拟物抑制 TNBC 细胞系 MDA-MB-231 中的抗凋亡 BCL-2 家族蛋白，我们发现 BCL-xL 和 MCL-1 通过补偿机制促进癌细胞存活。该细胞系对化疗的敏感性有限，与 TNBC 患者观察到的临床耐药性一致。我们阐明了 BCL-xL 在治疗反应中起着关键作用，因为它的消耗或药理抑制提高了化疗效果。此外，BCL-xL 表达与患者来源的肿瘤中的化疗耐药性有关，其中其药理抑制增强了体外对化疗的反应。在癌细胞和 CAF 的共培养模型中，我们观察到即使在 BCL-xL 表达降低使癌细胞更易受化疗影响的情况下，与 CAF 接触的癌细胞也会对化疗表现出降低的敏感性。因此，CAF 在乳腺癌细胞中发挥着显著的促存活作用，即使在通过联合化疗和缺乏主要化学抗性因素 BCL-xL 而极易导致细胞死亡的环境中也是如此。
回顾文章发现，靶向Bcl-2蛋白质蛋白的药物的开发和应用
引言Bcl-2蛋白质家族包括功能相反的，尽管结构相关的蛋白质[1]。创始成员Bcl-2在1980年代中期发现了其与血液癌（如卵泡淋巴瘤）的染色体易位（t（14; 18））特征[2-5]。然而，直到1988年，它的真实功能才被发现是一种促进细胞存活而不是细胞增殖的癌基因，就像当时其他已知的致癌基因一样[6]。后来发现了其他几种促生存蛋白（BCl-XL，MCL-1，BCL-W和BFL-1），所有这些都与称为Bcl-2同源性（BH1 - 4）结构域的四个序列同源性区域相关[7-10]。在具有促进死亡功能的蛋白质子集中也发现了这些，即Bax，Bak和Bok（以下简称Bax/Bak蛋白）[11-13]。并行，第二组促凋亡蛋白（即BAD，BIM，BID，BIK，BMF，NOXA，PUMA，HRK）也被发现仅具有BH3域，因此称为仅BH3蛋白[14-21]。生化和遗传学研究很快揭示了一般的途径，现在称为内在的求主途径，通过该途径，细胞会自杀以响应多种应力（例如生长因子含量，活性氧，内质网应激，减轻DNA的化学疗法）。在健康的细胞中，Bax/Bak蛋白在细胞质或与线粒体上的促蛋白结合的“灭活”状态下存在[12，22 - 26]。死亡刺激后，凋亡是通过仅BH3蛋白的转录或翻译后上调引发的。这些与生存蛋白结合，并释放任何结合的“活化的” Bax/Bak样蛋白，或者，它们可以直接结合Bax/Bak，以诱导构象变化，使它们能够寡聚并在线粒体外膜中形成孔隙，从而释放出Cyto-Chrome [27 - 31]，从而释放出Cyto-Chrome [2]。细胞色素c促进了APAF-1的寡聚和凋亡小体的组装，该分子平台是一种分子平台，可以使蛋白水解caspase酶（caspase 9，caspase 9，然后是caspase 3/7）进行顺序激活[33] [33] [33]，它裂解了重要的细胞内底物，导致了细胞的衰老。通常，细胞凋亡受到促源性蛋白的限制，从而隔离了其促凋亡的反应。当促凋亡蛋白的水平压倒了生存分子时，凋亡随之而来。由于各种细胞缺陷而导致的失控凋亡，包括发表的记录的异常表达：2021年9月13日
与BCL-XL阻滞的合成致命相互作用在转移性结直肠癌的患者衍生模型中加深对西妥昔单抗的反应
摘要◥目的：大约20％的RAS野生型转移性结直肠癌（MCRC）的患者经历了对抗EGFR抗体西素单抗的客观反应，但很少实现消除疾病。肿瘤收缩的程度与长期结局相关。我们的目的是找到合理组合，通过破坏对抗凋亡分子的适应性依赖性（BCL2，BCL-XL，MCL1）来增强西妥昔单抗的效率。实验设计：实验是在患者衍生的异种移植物（PDX）和类器官（PDXO）中进行的。凋亡的底漆。促凋亡和抗凋亡蛋白复合物。通过caspase激活PDXOS和监测PDX生长来评估组合疗法的影响。结果：由314个PDX队列中的人口试验，由许多患者确定，确定46个模型（14.6％），具有明显的