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探索 BCL-2 抑制剂在癌症治疗中的作用
细胞凋亡，即程序性细胞死亡途径，是一种重要的生理机制，可确保细胞稳态和整体细胞健康。在癌症中，逃避细胞凋亡是一个标志，已记录了抗凋亡蛋白（如 Bcl2、Bcl-xL 和 Mcl-1）的过度表达。因此，这些蛋白质已成为治疗干预的有希望的靶点。BCL-2 蛋白家族是细胞凋亡的核心，在决定细胞命运方面发挥着重要作用，是这一生物过程中的关键决定因素。本综述全面探讨了 BCL-2 蛋白家族，强调了其双重性质。具体而言，该家族的某些成员促进细胞存活（称为抗凋亡蛋白），而其他成员则参与促进细胞死亡（称为促凋亡和 BH3 特异性蛋白）。研究了直接针对这些蛋白质的潜力，特别是因为它们参与赋予对传统癌症疗法的抵抗力。考虑到肿瘤对抗凋亡途径的倾向，本文还讨论了此类靶向策略的有效性。此外，本综述重点介绍了联合疗法的新兴研究，其中 BCL-2 抑制剂与其他疗法协同使用以增强治疗效果。通过了解和操纵 BCL-2 家族及其相关途径，我们为创新和更有效的癌症治疗打开了大门，为耐药性和侵袭性病例带来了希望。
评论文章：parthanatos和凋亡
癌症中的凋亡允许肿瘤细胞生存并繁殖，并导致肿瘤进展和耐药性。相反，Parthanatos是由聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）过度激活，诱导凋亡诱导因子（AIF）易位的caspase非代谢崩溃的，以及综合DNA损伤。几种癌症模型涉及parthanatos。脱氧噬菌体毒素（DPT）通过过量的ROS产生，PARP1上调和AIF核易位诱导神经胶质瘤细胞中的parthanatos。像急性髓样白血病（AML）一样，大麻素衍生物Win-55触发了Parthanatos，并且诸如Olaparib等PARP抑制剂可以逆转效果。制定涉及高级癌症治疗策略的癌症治疗策略取决于凋亡与帕氏症之间的相互作用。然而，这种基于凋亡的癌症疗法倾向于发展抗药性，因此迫切需要研究诸如parthanatos之类的替代途径，帕氏症（Parthanatos）可能并不总是触发凋亡。在克服凋亡耐药性时，有证据表明，将凋亡诱导剂（例如BH3 Mimetics）与PARP抑制剂结合起来可以协同增强细胞死亡。氧化应激调节剂可促进骨par骨和凋亡路径的执行并允许治疗。在这篇综述中，讨论了与癌症治疗潜力有关的凋亡和parthanatos在分子水平上进行彻底比较。关键字：parthanatos，凋亡，癌症，细胞死亡机制，PARP1，胱天蛋白酶，耐药性我们纳入了最新发现，以证明帕氏症不仅可以通过帕氏症和凋亡的结合使用来管理治疗耐药性，并增强癌症治疗，而且还可以对长期循环的癌症干细胞治疗多种形式的转移性癌症来使用免疫力和骨沉积。
针对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的肿瘤蛋白 p53:BCL-2 家族轴的钉合肽靶向递送
摘要：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 仍是一种难以治愈的疾病，需要新的治疗模式。在这项研究中，我们阐明了 DLBCL 的治疗协同作用，即使用钉合肽 ATSP-7041 重新激活肿瘤蛋白 p53，从而引发细胞凋亡，并使用 BH3 模拟物 ABT-263 (navitoclax) 增强其对 BCL-2 家族调节的敏感性。虽然这种组合在体外可有效激活 DLBCL 细胞凋亡，但在体内具有高毒性，导致治疗窗口过窄。因此，我们开发了一种靶向纳米药物递送平台，以保持这种组合的治疗效力，同时通过包装和靶向递送钉合肽将其毒性降至最低。我们开发了一种靶向 CD19 的聚合物囊泡，使用聚乙二醇二硫化物与聚丙二醇硫化物 (PEG-SS-PPS) 的嵌段共聚物将 ATSP-7041 递送到 DLBCL 细胞中。在体外优化了细胞内递送，并使用侵袭性人类 DLBCL 异种移植模型在体内进行了验证。ATSP-7041 的靶向递送可实现与 ABT-263 进行系统性联合治疗，从而延缓肿瘤生长、延长生存期且无明显毒性。这项工作证明了聚合物囊泡纳米药物抗原特异性靶向、体内靶向递送钉合肽以及通过直接激活 p53 和 BCL-2 家族调节对 DLBCL 进行协同双重内在凋亡治疗的概念验证。关键词：纳米药物、毒性、靶向、钉合肽、DLBCL、凋亡 D
Dysregulation of BCL-2 family proteins in blood neoplasm
During cellular stress, the master regulators of intrinsic self-death (apoptosis) are BCL-2 family proteins. The BCL-2 family proteins play a key role in apoptosis and are tightly regulated via other BCL-2 family proteins, non-BCL-2 protein suppressors, and epigenetic modifications. As the name implies, these proteins possess one or two of the four BCL-2 homology domains (BH1–BH4). According to their roles, they are classified as pro-apoptotic or pro-survival proteins. BH-3-only proteins possess a single BH3 domain and are specific/key effector proteins for intracellular death commitment, particularly in the context of cell survival and programmed cell death. This delicate interplay among the BCL-2 family members is essential for maintaining the primary hemostasis, or balance, of cell fate. The anti-apoptotic proteins, such as BCL-2 and BCL-XL, promote cell survival by inhibiting apoptosis. On the other hand, the pro-apoptotic proteins, such as BAX and BAK, drive apoptosis. It ensures that cells are able to respond appropriately to various internal and external signals, ultimately determining whether a cell survives or undergoes programmed cell death. Understanding and targeting this delicate balance is a promising avenue for developing therapeutic strategies to modulate cell fate and treat various diseases. The molecular pathogenesis of BCL-2 family proteins in blood disorders involves differential expression of these components resulting in the dysregulation of the pathway contributing to cell survival and resistance to apoptosis as observed in follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, acute lymphoblastic leukemia, and acute myeloid leukemia. Such dysregulation is a major impediment to standard therapies and aids in chemo resistance. Studies show some promising clinical outcomes with antineoplastic agent venetoclax either as a monotherapy or in combination with other agents. This review discusses recent studies on the regulation of BCL-2 family proteins which might provide a molecular landscape for their clinical implications in blood disorders.
重新利用的药物可以改善治疗方案
糖皮质激素 (GC) 是针对 T 和 B 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的多药治疗方案的核心组成部分，在缓解诱导期间大量使用，以快速消除白血病母细胞。对 GC 的初始反应可预测对治疗和临床结果的总体反应。在这篇综述中，我们严格分析了有关 GC 对敏感和耐药白血病细胞的影响的现有数据，以揭示 GC 耐药的机制以及这些机制如何决定 ALL 的不良结果。除了与 GC 受体表达减少相关的 GC 耐药外，还有几种其他机制，由不同信号通路的改变引发，导致代谢重编程，糖酵解和氧化磷酸化水平增强，细胞凋亡抗性和多药耐药性。由于所有这些原因，GC 耐药 ALL 对传统化疗方案的敏感性较差。我们提出了一些药理学策略，可以触发替代的细胞内途径来逆转或克服 GC 抗性。具体来说，我们将研究重点放在已经获准用于治疗其他疾病并在实验性临床前模型中显示出抗 ALL 作用的药物上。其中有一些“真正”重新利用的药物，它们在 ALL 中的靶点与其他疾病不同：大麻二酚，靶向线粒体并导致线粒体通透性转变驱动的坏死，他莫昔芬，诱导自噬和细胞死亡，并通过独立于核雌激素受体的机制逆转 GC 抗性（“脱靶效应”），抗生素替加环素，抑制线粒体呼吸，导致能量危机和细胞死亡，以及一些驱虫药。此外，我们还列出了在 ALL 中表现出经典作用机制但尚未用于治疗方案的化合物：BH3 类似物维奈克拉，可抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2，低甲基化剂 5-氮杂胞苷，可恢复促凋亡 BIM 的表达，以及针对 PI3K-Akt-mTOR 轴的化合物。因此，可以考虑将这些药物纳入 GC 耐药 ALL 治疗的化疗方案中。
进化轨道，弹射和电离光子从中间质量到具有parsec
在预测恒星的演化和死亡方面，恒星进化模型的最新进展。我们提出了使用更新的P ARSEC v2.0代码计算的新的恒星进化模型，以获得金属和初始质量的全面和均匀的网格。核反应网络，质量损失处方和元素混合的处理都在P ARSEC v2.0中进行了更新。我们计算了跨越Z = 10-11至Z = 0的13个初始金属性的模型。03，质量范围从2.0m⊙到2000 m，由1100多个库（包括纯模型在内的2100个轨道）组成。对于每条轨道，从预先序列到最先进的早期抗肌肉分支或苏植物前阶段（取决于恒星质量）的进化。在这里，我们描述了轨道的特性及其化学和结构进化。我们计算了最终的命运和残余物质，并为每种金属性建立了质谱，发现合并的黑洞（BH）配对质量质量间隙仅在100至130 m⊙之间。此外，残留质量提供了与观察到的BH质量一致的模型，例如GW190521，Cygnus X-1和Gaia BH3二进制系统的BH质量。我们计算并提供了从恒星风和爆炸性最终命运以及电离光子速率的化学喷射。我们展示了金属性如何影响这些恒星的进化，命运，喷射和电离光子计数。所有模型均可公开可用，可以在P ARSEC数据库中检索。我们的结果表明，与不同代码计算的其他轨道的总体一致性很强，由于混合和质量损失的不同处理，对于非常巨大的恒星（M Zams> 120m⊙）而出现了最显着的差异。与大型麦哲伦云的狼蛛星云中观察到的大量恒星样本的比较表明，我们的轨道很好地重现了主要序列上的大多数恒星。
转录CDK抑制剂，Cyc065和Thz1通过细胞周期停滞和MCL-1下调促进原发性和复发性GBM的BIM依赖性凋亡
激活细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）有助于肿瘤细胞的不受控制。导致CDK的组成型激活或过表达的基因组改变可以支持肿瘤发生，包括胶质母细胞瘤（GBM），胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见和最具侵略性的原发性脑肿瘤。GBM的不适性强调了发现新颖和更有效的治疗选择的必要性。Since CDKs 2, 7 and 9 were found to be overexpressed in GBM, we tested the therapeutic ef fi cacy of two CDK inhibitors (CKIs) (CYC065 and THZ1) in a heterogeneous panel of GBM patient- derived cell lines (PDCLs) cultured as gliomaspheres, as preclinically relevant models.CYC065和THZ1治疗抑制了大多数神经胶质细胞的侵袭和诱导的生存力丧失，而与GBM病例的突变背景无关，但保留了原发性皮质神经元。生存力丧失是由G2/M细胞周期停滞后的，随后诱导凋亡细胞死亡。诱导细胞死亡所需的治疗效率和治疗持续时间与增殖速度有关，而凋亡诱导与完全废除的MCL-1表达相关，MCL-1表达是细胞周期调节的抗凋亡BCL-2家族成员。GBM模型通常高度依赖于MCL-1的细胞存活，如药理学MCL-1抑制或MCL-1表达的耗竭所证明。进一步分析了鉴定的CKI诱导的MCL-1损失，作为确定仅BH3蛋白BIM的条件的先决条件，可以有效诱导凋亡，而细胞BIM量与治疗有效性密切相关。ckis在原发性和复发性GBM的雏鸡异种移植模型中也降低了增殖并促进了凋亡。共同强调了这些新型CKI在体外和体内抑制患者衍生的GBM培养物的细胞死亡的潜力，从而保证了进一步的临床研究。