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人类 Bcl-xL（一种抑制剂）的 X 射线和 NMR 结构...
Bc1-x l 的 NMR 和 X 射线结构的坐标已存放在 Brookhaven 蛋白质数据库中，登录号分别为 1LXL 和 1MAZ。Bcl-2 蛋白家族通过未知机制 1 调节程序性细胞死亡。这里我们描述了 Bcl-2 家族成员 Bcl- (参考文献 2) 的晶体和溶液结构。该结构由两个主要为疏水的中央 -螺旋组成，它们被两亲性螺旋包围。发现连接螺旋 l 和 2 的 60 个残基的环具有灵活性，并且对于抗凋亡活性而言不是必需的。三个功能上重要的 Bcl-2 同源区 (BHl、BH2 和 BH3) 3-5 在空间上非常接近，形成一个细长的疏水裂缝，可能代表其他 Bcl-2 家族成员的结合位点。 Bcl-x L 中 α-螺旋的排列让人联想到细菌毒素（特别是白喉毒素和大肠杆菌素 6 ）的膜转位结构域。结构相似性可能为 Bcl-2 蛋白家族的作用机制提供线索。
STING 依赖性旁分泌在抗有丝分裂治疗中形成乳腺肿瘤的凋亡启动
抗有丝分裂化疗的一个有趣但未表征的作用是集体引发癌细胞凋亡线粒体外膜通透性 (MOMP)，同时仅影响循环细胞亚群。在这里，我们表明，在受到抗有丝分裂治疗的癌细胞中，cGAS/STING 的激活会诱导促凋亡分泌表型，积累微核并保持线粒体完整性，尽管存在内在的凋亡压力。对紫杉醇敏感的原发性人类乳腺肿瘤和患者来源的异种移植的器官型培养物表现出典型的 I 型 IFN 和 TNF α 暴露的基因表达特征。由 cGAS/STING 激活诱导的这些细胞因子会触发邻近细胞中的 NOXA 表达，并使它们对 BCL-xL 抑制非常敏感。 cGAS/STING 依赖性凋亡效应是体内紫杉醇反应所必需的，并且这些效应通过 BH3 类似物的连续给药（而非同步给药）而得到放大。因此，抗有丝分裂剂通过细胞质 DNA 传感通路依赖性细胞外信号在异质敏感癌细胞中传播凋亡启动，这可通过延迟 MOMP 靶向来利用。
Bcl-xL 是 KRAS 后细胞凋亡的关键介质
摘要 ◥ 新型 KRAS G12C 共价抑制剂在 KRAS G12C 突变 (MT) 结直肠癌患者中表现出有限的反应率。因此，需要能够实现深度和持久反应的新型 KRAS G12C 抑制剂组合策略。使用小分子 KRAS G12C 抑制剂 AZ '1569 和 AZ '8037。为了确定 AZ '1569 的新型候选组合策略，我们进行了 RNA 测序、siRNA 和高通量药物筛选。在一组 KRAS G12C MT 结直肠癌细胞和体内验证了热门匹配。生成并表征了 AZ '1569 抗性的结直肠癌细胞。我们发现在 KRAS G12C MT 模型中对 AZ '1569 的反应是异质的。 AZ '1569 单独使用或与化疗或针对 EGFR/KRAS/AKT 轴的药物联合使用时，无法诱导细胞凋亡。使用系统生物学方法，我们确定抗凋亡 BH3 家族成员 BCL2L1/Bcl-xL 是最热门的
NSCC重要通知
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慢性粒细胞白血病的基因组规模 CRISPR 敲除筛选发现了新的耐药机制以及内在的细胞凋亡和 MAPK 信号传导
摘要 了解癌症的耐药机制对于发现新的“可用药”靶点至关重要。高效的基因筛选是解释新细胞过程（如癌症治疗耐药性）的重要工具，而如今，借助 CRISPR-Cas9 基因编辑技术、下一代测序和生物信息学，这种筛选现在变得更加可能。伊马替尼通过靶向和阻断 BCR-ABL1 的激酶活性来特异性消除慢性粒细胞白血病 (CML) 细胞；然而，仍然存在对治疗的耐药性。为了发现不依赖于 BCR-ABL1 的伊马替尼耐药机制，我们利用基因组规模的 CRISPR 敲除文库在 K562 细胞上体外筛选伊马替尼敏感基因。我们发现了一些似乎对伊马替尼诱导的细胞死亡至关重要的基因，例如促凋亡基因 (BIM、BAX) 或 MAPK 抑制剂 SPRED2。具体而言，使用 BH3 类似物重建 BIM 敲除 (KO) 细胞中的细胞凋亡，或使用 MEK 抑制剂抑制 SPRED2 KO 细胞中的 MAPK 信号传导，可恢复对伊马替尼的敏感性。在这项研究中，我们发现了之前确定的调节 CML 细胞系对伊马替尼反应的途径和新途径，例如 Mediator 复合物、mRNA 加工和蛋白质泛素化的影响。使用联合疗法针对这些特定的基因病变可以克服耐药表型，并为精准肿瘤学的应用铺平道路。
BFL-1 作为抗癌治疗的新兴靶点
BFL-1 是一种尚未得到充分研究的促生存 BCL-2 蛋白。据报道，许多癌症中都存在 BFL-1 的表达，但尚未明确高转录本表达是否也总是与促生存功能相关。然而，最近用于治疗血癌的 BH3 类似物已将 BFL-1 确定为此类癌症的潜在抗性因子。因此，了解 BFL-1 在人类癌症中的作用以及其上调如何导致治疗抗性已成为一个具有重要临床意义的领域。此外，在小鼠中删除 BFL-1 的鼠类同源物（称为 A1）对这些动物的健康仅产生微乎其微的影响，这表明针对 BFL-1 的药物将表现出有限的靶向毒性。因此，BFL-1 代表了一种良好的临床癌症靶点。目前尚无有效的 BFL-1 抑制剂，这可能是由于 BFL-1 作为临床潜在靶点的认识不足以及对 BFL-1 蛋白的了解不足。本文讨论了 BFL-1 在不同类型癌症的发展和耐药机制中的作用，并重点介绍了 BFL-1 抑制剂的一些最新进展。
抗有丝分裂药物 PTC-028 和 PTC596 在多发性骨髓瘤临床前模型中表现出强效活性，但对 BMI-1 作为必需肿瘤基因的作用提出了质疑
多发性骨髓瘤 (MM) 治疗的未来进展需要表征该疾病的主要驱动因素，并采用新颖的创新方法来解决这些弱点。本研究重点关注一种新型药物 BMI-1 调节剂在 MM 中的临床前评估。我们在一系列体外和体内模型（包括耐药性和基质支持模型）中证明了 PTC-028 和 PTC596 的强效活性。用 PTC-028 和 PTC596 治疗 MM 细胞会下调 BMI-1 蛋白水平，发现这与药物活性相关。令人惊讶的是，BMI-1 对 BMI-1 调节剂的活性和 MM 细胞生长是可有可无的。我们的数据表明，有丝分裂停滞伴有髓细胞白血病-1 (MCL-1) 丢失是关键的抗 MM 机制，并揭示了由于 BMI-1 调节剂治疗导致 MYC 和 AKT 信号传导活性受损。此外，我们在 5TGM.1 体内模型中观察到 PTC596 治疗后 MM 完全消除，并将表观遗传化合物和 B 细胞白血病/淋巴瘤 2 同源域 3 (BH3) 模拟物定义为有希望的组合伙伴。这些结果对 BMI-1 作为必需 MM 基因的假定作用提出了质疑，并证实 BMI-1 调节剂是有效的抗有丝分裂剂，具有令人鼓舞的临床前活性，支持其快速转化为临床试验。
Leishmania Donovani中的凋亡蛋白 - 寄生虫
摘要 - 内脏利什曼病是一种威胁生命的载体传播疾病，对儿童和老年人免疫功能低下的人的影响不成比例，是一种主要的热带忽视疾病。在利什曼尼亚·多诺瓦尼（Leishmania Donovani）尚未报道过凋亡的伴侣蛋白质，而它们的识别可能会导致有关寄生虫细胞死亡和建立替代治疗剂的知识。我们搜索了哺乳动物的Bcl-2家族蛋白直系同源物，并在多诺瓦尼乳杆菌中发现了一种抗凋亡和两个促凋亡的直系同源物。。 进行了进行分子对接和分子动力学模拟，以评估已识别的凋亡蛋白与模拟哺乳动物固有的凋亡途径之间的蛋白质蛋白相互作用。 恢复表明，两种促凋亡蛋白都与抗凋亡直系同源物的疏水袋相互作用，形成稳定的复合物。 这种相互作用可能代表L. Donovani的凋亡途径中的关键事件。 为了进一步表征它，我们使用了CRISPR-CAS9方法来靶向识别蛋白。 纯敲门的种群突变体，并暴露于凋亡刺激中。 末端脱氧核苷酸转移酶Dutp nick末端标记（TUNEL）测定和定量表达促进表明，这些蛋白质与寄生虫的凋亡有关，并可能在其生存中起作用。。进行分子对接和分子动力学模拟，以评估已识别的凋亡蛋白与模拟哺乳动物固有的凋亡途径之间的蛋白质蛋白相互作用。恢复表明，两种促凋亡蛋白都与抗凋亡直系同源物的疏水袋相互作用，形成稳定的复合物。这种相互作用可能代表L. Donovani的凋亡途径中的关键事件。为了进一步表征它，我们使用了CRISPR-CAS9方法来靶向识别蛋白。纯敲门的种群突变体，并暴露于凋亡刺激中。末端脱氧核苷酸转移酶Dutp nick末端标记（TUNEL）测定和定量表达促进表明，这些蛋白质与寄生虫的凋亡有关，并可能在其生存中起作用。
急性淋巴细胞白血病的靶向治疗
摘要：过去十年，我们对急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的各种遗传病变的理解有了重大飞跃。下一代测序已导致识别出对预后具有重大影响的驱动突变，并定义了 BCR-ABL 样 ALL 等实体，其中酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和 JAK 抑制剂等靶向疗法可能在其治疗中发挥作用。在费城阳性 ALL 中，将 TKI 引入一线治疗方案已经改变了患者的治疗结果。在 B-ALL 中，针对表面受体 CD19、CD20 和 CD22 的药物，包括单克隆抗体、双特异性 T 细胞接合剂、抗体药物偶联物和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞，已显示出显着的活性，但具有独特的毒性，并对治疗顺序产生影响。T-ALL 的进展落后于 B-ALL 的进展。然而，奈拉滨、硼替佐米和 CAR-T 细胞疗法等靶向 T 细胞抗原的药物已被研究，并取得了令人鼓舞的结果。随着我们对 ALL 疾病生物学的了解不断加深，我们通过 BH3 模拟物、趋化因子和表观遗传调节剂靶向凋亡等途径的能力也在不断增强。本综述旨在重点介绍 ALL 中一系列现有和新兴的靶向疗法，探索其作用机制并讨论其使用的当前证据。
用于优先考虑 AML 治疗靶点的体内 CRISPR 筛选平台
* 通讯作者：Kimberly Stegmaier 博士（Kimberly_stegmaier@dfci.harvard.edu），丹娜法伯癌症研究所，450 Brookline Avenue，波士顿，MA 02215，电话 617-632-4438。^ 这些作者对这项工作做出了同等贡献。# 当前地址：默克研究实验室，33 Avenue Louis Pasteur，波士顿，MA 02115 作者贡献 SL 和 CL 构思了这项研究，设计和进行了实验，分析了数据，解释了结果并撰写了手稿。NKS 和 BKAS 设计并进行了实验，分析了数据并解释了结果。AR 和 AC 进行了体内研究，分析了数据并解释了结果。NVD、GK 和 STY 设计了 CRISPR 库。NVD 协助进行 DepMap 数据分析。STY 协助进行条形码实验并解释结果。 MK、CW、SM 和 BA 提供技术协助、分析数据并解释结果。TNM 和 JR 协助进行 BH3 分析实验、分析数据并解释结果。JDM 和 AL 提供资源支持和智力投入。FP 协助进行筛选数据分析。LL 和 MW 提供 PDX 资源并协助开发 PDX-Cas9 模型。JT 和 KS 构思了这项研究、设计了实验、解释了结果、监督并资助了这项研究。所有作者都阅读、编辑并批准了最终稿件。