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细胞周期调节蛋白 p21CIP1/WAF1 是细胞致死性扩张所必需的
摘要：放线菌伴生细胞致死性膨胀毒素 (Cdt) 可诱导淋巴细胞发生细胞周期停滞和凋亡；毒性取决于活性 Cdt 亚基 CdtB。我们现在证明，p21 CIP1 / WAF1 对 Cdt 诱导的细胞凋亡至关重要。Cdt 可诱导淋巴细胞系 Jurkat 和 MyLa 以及原代人类淋巴细胞中 p21 CIP1 / WAF1 水平升高。这些增加取决于 CdtB 作为磷脂酰肌醇 (PI) 3,4,5-三磷酸 (PIP3) 磷酸酶发挥作用的能力。值得注意的是，Cdt 诱导的 p21 CIP1 / WAF1 水平升高伴随着磷酸化 p21 CIP1 / WAF1 水平的显著下降。通过双管齐下的方法来防止这些变化，评估了 Cdt 诱导的 p21 CIP1 / WAF1 增加的重要性；与新型 p21 CIP1 / WAF1 抑制剂 UC2288 预孵育，并使用成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) / cas9 基因编辑开发 p21 CIP1 / WAF1 缺陷细胞系 (Jurkat p21 − )。UC2288 阻断了毒素诱导的 p21 CIP1 / WAF1 增加，用这种抑制剂处理的 Jurkat WT 细胞对 Cdt 诱导的细胞凋亡的敏感性降低。同样，Jurkat p21 − 细胞未能发生毒素诱导的细胞凋亡。通过证明 Cdt 诱导的促凋亡蛋白 Bid、Bax 和 Bak 水平的增加依赖于 p21 CIP1 / WAF1，进一步证实了 Cdt、p21 CIP1 / WAF1 和细胞凋亡之间的联系，因为这些变化在 Jurkat p21 − 细胞中没有观察到。最后，我们确定 p21 CIP1 / WAF1 的增加依赖于毒素诱导的伴侣热休克蛋白 (HSP) 90 水平和活性的增加。我们提出 p21 CIP1 / WAF1 在介导 Cdt 诱导的毒性中起着关键的促凋亡作用。
抑制自噬促进了声动力疗法 - ...
抽象简介。Sonodynanic Therapy（SDT）是一种有希望的非侵入性治疗方式，引起了人们对胰腺癌治疗（PC）的越来越多的关注。目前，自噬在PC的SDT中的作用尚不清楚。本研究旨在探索自噬在PC的SDT中的作用及其对PC细胞凋亡的影响。材料和方法。PC细胞（CAPAN-1和BXPC-3）与5-氨基乙酸（5-ALA）或/和/和/和超声（US）暴露（对照，5-ALA，US和SDT组）进行孵育，然后测量细胞凋亡和自动噬菌体。具体而言，分别使用CCK-8测定法，流式细胞仪和蛋白质印迹分析测量了细胞活力，凋亡和与凋亡相关蛋白（切割的CASPA-SE-3，BAX和BCL-2）的表达。用透射电子显微镜观察了线粒体形态，并伴随着与MITO共分配的自噬体标记物（LC3）的检测以及LC3II/I的蛋白质表达。在SDT处理之前，将自噬抑制剂3-MA和凋亡抑制剂Z-VAD分别添加到PC细胞培养物中，以评估自噬抑制对PC细胞中自噬的凋亡和凋亡抑制对自噬的影响。结果。与对照组相比，SDT组抑制细胞活力，细胞凋亡和自噬增强，而5-ALA和美国组的细胞活力，自噬和凋亡并未显着改变。此外，3-MA处理抑制了自噬和加速凋亡，而Z-VAD治疗减少了凋亡，但不会影响PC细胞的自噬。结论。自噬在经SDT处理的PC细胞中激活，并抑制自噬促进了PC细胞中的细胞凋亡。（Folia Histochemica et cytobiologica 2023，vol。61，编号3，172–182）
蕨二醇通过激活 MAPK/ERK 通路诱导肝细胞癌细胞凋亡
肝细胞癌(HCC)具有较高的致死率和致残率,严重危害人类的生命。化学药物和化疗药物在HCC治疗中一直存在副作用、耐药性等问题,不能满足临床治疗的需要。因此寻找新型低毒高效的抗肝细胞癌药物并探究其作用机制成为当前HCC治疗中亟待解决的问题。已有多项研究报道了inotodiol的抗癌作用,本研究针对inotodiol在HCC细胞中的抗癌作用及其分子机制,旨在深入探究其抗癌作用。采用CCK8实验检测细胞存活率,划痕实验检测细胞迁移能力,克隆形成实验检测克隆形成能力,流式细胞术分析细胞凋亡和细胞周期。通过动物实验验证inotodiol对HCC的抑制作用。同时采用western blotting检测凋亡、细胞周期及MAPK/ERK通路相关蛋白。结果表明inotodiol具有促进细胞凋亡、抑制细胞增殖、迁移和克隆形成的能力，当CDK2、CDK4、CDK6和Cyclin D的表达受到抑制时，细胞周期被阻滞在G1期。此外，inotodiol表现出诱导细胞凋亡的作用，其特点是Bax表达增加，Bcl-2、Bcl-XL和MCL1表达减少，PARP1和caspase 3的剪切启动，以及MAPK/ERK通路的抑制。动物实验表明inotodiol具有抑制裸鼠肿瘤生长的能力，同时对小鼠的体重和脏器无明显影响。总之，本文提出的研究结果有力地表明，inotodiol 可以成为治疗肝细胞癌 (HCC) 的有希望的候选药物。
Dysregulation of BCL-2 family proteins in blood neoplasm
During cellular stress, the master regulators of intrinsic self-death (apoptosis) are BCL-2 family proteins. The BCL-2 family proteins play a key role in apoptosis and are tightly regulated via other BCL-2 family proteins, non-BCL-2 protein suppressors, and epigenetic modifications. As the name implies, these proteins possess one or two of the four BCL-2 homology domains (BH1–BH4). According to their roles, they are classified as pro-apoptotic or pro-survival proteins. BH-3-only proteins possess a single BH3 domain and are specific/key effector proteins for intracellular death commitment, particularly in the context of cell survival and programmed cell death. This delicate interplay among the BCL-2 family members is essential for maintaining the primary hemostasis, or balance, of cell fate. The anti-apoptotic proteins, such as BCL-2 and BCL-XL, promote cell survival by inhibiting apoptosis. On the other hand, the pro-apoptotic proteins, such as BAX and BAK, drive apoptosis. It ensures that cells are able to respond appropriately to various internal and external signals, ultimately determining whether a cell survives or undergoes programmed cell death. Understanding and targeting this delicate balance is a promising avenue for developing therapeutic strategies to modulate cell fate and treat various diseases. The molecular pathogenesis of BCL-2 family proteins in blood disorders involves differential expression of these components resulting in the dysregulation of the pathway contributing to cell survival and resistance to apoptosis as observed in follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, acute lymphoblastic leukemia, and acute myeloid leukemia. Such dysregulation is a major impediment to standard therapies and aids in chemo resistance. Studies show some promising clinical outcomes with antineoplastic agent venetoclax either as a monotherapy or in combination with other agents. This review discusses recent studies on the regulation of BCL-2 family proteins which might provide a molecular landscape for their clinical implications in blood disorders.
使用多韦替尼靶向抑制 FGFR/VEGFR/PDGFR 可增强纳布型紫杉醇在临床前胃癌模型中的作用
摘要 胃腺癌 (GAC) 的标准化疗方案疗效有限且毒性较大。在先前的 GAC 临床前研究中，白蛋白结合型紫杉醇已显示出良好的抗肿瘤作用。多韦替尼抑制受体酪氨酸激酶家族成员，包括 FGFR、VEGFR 和 PDGFR，并在包括 GAC 在内的许多实体瘤中表现出抗肿瘤作用。基于白蛋白结合型紫杉醇的抗有丝分裂、抗基质和 EPR 作用，我们研究了多韦替尼在多种 GAC 临床前模型中对白蛋白结合型紫杉醇反应的增强作用。在 MKN-45 皮下异种移植中，白蛋白结合型紫杉醇和多韦替尼对肿瘤生长的抑制率分别为 75% 和 76%。多韦替尼加白蛋白结合型紫杉醇对肿瘤生长有附加抑制作用，导致肿瘤消退（恢复至原始值的 85%）。与对照组（23 天）相比，多韦替尼单药治疗仅使动物存活率（25 天）略有改善，而白蛋白结合型紫杉醇单药治疗或多韦替尼加白蛋白结合型紫杉醇联合治疗分别使动物寿命显著延长 83%（42 天）和 187%（66 天）。皮下肿瘤的 IHC 分析显示，多韦替尼降低了肿瘤细胞增殖和肿瘤血管。体外研究表明，多韦替尼和白蛋白结合型紫杉醇单独使用可降低肿瘤细胞增殖，联合治疗可产生叠加效应。 MKN-45 和 KATO-III 细胞的免疫印迹分析显示，多韦替尼降低了磷酸化 FGFR、磷酸化 AKT、磷酸化 ERK、磷酸化 p70S6K、磷酸化 4EBP1、Bcl-2，并增加了裂解 PARP-1、裂解 caspase-3、p27、Bax、Bim，联合治疗具有附加作用。这些结果表明，FGFR/VEGFR/PDGFR 抑制剂多韦替尼有可能增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤作用，这对临床 GAC 治疗的发展具有重要意义。
欧洲心脏病学会：2019 年心血管疾病统计数据 代表地图集编写组 欧洲心脏病学会心脏病学地图集是
欧洲心脏病学会：2019 年心血管疾病统计数据 代表地图集写作小组 欧洲心脏病学会心脏病学图集是欧洲心脏病学会下属部门欧洲心脏机构编纂的心血管统计数据汇编 与欧洲心脏病学会成员国的国家协会合作开发 作者：Timmis A 1（写作小组主席）、Townsend N 2、Gale CP 3、Torbica A 4、Lettino M 5、Petersen S 1、Mossialos EA 6、Maggioni AP 7、Kazakiewicz D 8、May H 9、De Smedt D 10、Flather M 11、Zuhlke L,12 Beltrame J 13、Huculeci R,8 Tavazzi L 14、Hindricks G 15、Bax J 16、Casadei B 17、 Achenbach S 18 , Vardas P 8 附属机构：1 英国伦敦巴兹心脏中心和玛丽女王大学 2 英国巴斯大学卫生部 3 英国利兹大学医学研究委员会生物信息学中心、利兹心血管和代谢医学研究所 4 意大利米兰博科尼大学社会与政治科学系 5 意大利蒙扎圣赫拉尔医院 6 英国伦敦伦敦政治经济学院卫生政策系 7 意大利佛罗伦萨意大利医院心脏病专家协会中心 (ANMCO) 8 比利时布鲁塞尔欧洲心脏健康研究所欧洲心脏病学会卫生政策部 9 比利时根特大学公共卫生部 10 英国诺里奇东英吉利大学诺里奇医学院 11 南非开普敦大学红十字儿童医院 12 澳大利亚伊丽莎白女王医院和阿德莱德大学 13澳大利亚阿德莱德 14 意大利科蒂尼奥拉玛利亚塞西莉亚医院 - GVM 护理与研究中心 15 德国莱比锡大学 16 荷兰莱顿大学医学中心
不同日粮能量水平对黄羽种公鸡精子发生和精子活力的调节作用
种公鸡精液质量对配产蛋母鸡数量和家禽业的经济效益影响巨大。家禽营养的充足性和平衡性，尤其是能量供应，对种公鸡的生殖潜力有至关重要的影响，但其潜在机制尚不清楚。为了进行这项研究，我们选择了 90 只 13 周龄、日龄相同、体重相近（1,437 ± 44.3 克）的黄羽公鸡，并将其随机分为低能量饮食 (LE)、中等能量饮食 (ME) 和高能量饮食 (HE) 处理组。与繁殖性能相关的表型参数包括精液质量、受精率和孵化率，以及睾丸形态参数，包括生精上皮长度（SEL）、生精小管周长（STP）、生精小管面积（STA）和Johnsen评分，以研究不同能量饮食对繁殖性能的调控作用。此外，还测量了精子发生和精子运动相关基因，包括sry相关的高迁移率族蛋白框（SOX）基因家族和精子相关抗原（SPAG）基因家族，以及线粒体凋亡相关基因，例如Cyt-C、Bcl-2和Bax，以确定能量对繁殖性能的潜在机制。结果表明，与LE处理相比，ME处理的生殖腺指数和精子活力显著增加。与低热量和高热量处理相比，ME 处理组的鸡睾丸发育表现更佳，尤其是 SEL 和 Johnsen 评分显著增加。最后，ME 处理组精子发生相关基因（包括 SPAG6、SPAG16、SOX5、SOX6 和 SOX13）和线粒体凋亡相关基因（如 Cyt-C 和 Bcl-2）显著上调。这项研究得出结论，适当的能量供应刺激了精子发生和精子获能的规律能量代谢，最终提高了种公鸡的精液质量和繁殖性能。
o r i g i n a l e s a r c h r c h抗肿瘤抑制剂SNX-2112对舌鳞状细胞癌的抗肿瘤作用可通过低强度
目的：新型HSP90抑制剂SNX-2112显示出广泛的抗肿瘤活性。然而，仍然有必要优化应用于肿瘤上的SNX-2112的治疗剂量，以最少的剂量获得有效的治疗以降低毒性。我们研究了低强度美国在促进低剂量SNX-2112对舌鳞状细胞癌的抗肿瘤效应中的作用。方法：使用CCK-8测定法或用钙软糖AM/PI染色测量细胞活力。使用高性能液相色谱检测细胞中SNX-2112的相对累积水平。使用荧光显微镜和流式细胞仪分析ROS的产生。细胞凋亡。使用蛋白质印迹分析检测到与ERS相关的凋亡信号通路的蛋白质表达水平。在小鼠异种移植模型中还研究了SNX-2112的功效和生物安全。结果：低强度US与SNX-2112结合表现出显着的抗肿瘤作用，即使细胞低剂量，ROS的产生和凋亡增强，细胞也增加了SNX-2112的吸收。组合方案还抑制了Hsp90的蛋白质表达，并通过增强PERK，CHOP和BAX蛋白水平来通过内质网应激（ER）触发凋亡，同时下调Bcl-2水平。此外，N-乙酰L-半胱氨酸（NAC）ROS清除剂能够逆转这些结果。结论：低强度US增强了SNX-2112的抗肿瘤作用。低强度US与SNX-2112相结合，显着抑制了肿瘤的生长，小鼠的长期存活，减少增殖并促进凋亡，而在小鼠异种移植模型中使用舌型鳞状细胞癌中的小鼠异种移植模型中的主要器官中没有明显的损伤或异常ITIE。最可能的机制是，美国的超声促进了更多的SNX-2112向细胞递送并增强了ROS的产生，从而触发了与ERS相关的凋亡信号通路。因此，低强度US可能会提高常规CHE Maperation的效率，并降低所需的SNX-2112剂量及其副作用。关键字：低强度超声，SNX-2112，舌鳞状细胞癌，活性氧，内质网应激，凋亡
CD3xCD19 DART 分子治疗诱导非
摘要背景双特异性抗体是治疗 B 细胞恶性肿瘤的有前途的新型疗法。目前尚不清楚它们是否会导致强大的 T 细胞活化（尽管慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中存在描述的 T 细胞功能障碍），并且能够有效靶向高危或维奈克拉耐药样本。方法在 CD3xCD19 双亲和力重靶向分子 (CD3xCD19 DART) 存在下，将 CD19 + 细胞系或原发性（高危）CLL 与健康供体 (HD) 或 CLL 衍生的 T 细胞体外共培养。使用流式细胞术分析细胞毒性、T 细胞活化、增殖和效应分子产生。结果在此，我们报告双特异性 CD3xCD19 DART 介导 HD T 细胞有效杀死 CD19 + 细胞系和原发性 CLL 细胞，无论免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 突变状态 TP53 状态或化疗、依鲁替尼或维奈克拉敏感性如何。尽管 TCR 刺激 CLL 衍生的 T 细胞会导致 T 细胞活化和增殖功能障碍，但用 CD3xCD19 DART 治疗会导致 CLL 衍生和 HD 衍生的 T 细胞出现类似的活化特征。一致地，在 CD3xCD19 DART 存在下，CLL 衍生的 T 细胞与 JeKo-1 或 CLL 细胞共培养会导致 CD4 + 和 CD8 + T 细胞均产生显著的细胞毒性。用 CD40L 刺激 CLL 细胞后，由于 Bcl-2 家族成员（如 Bcl-XL）的上调，CLL 细胞对抗凋亡 Bcl-2 蛋白 venetoclax 的特定抑制剂产生了耐药性。尽管如此，CD40L 刺激的 CLL 细胞在 CD3xCD19 DART 治疗中裂解的效率与未刺激的 CLL 细胞一样高。进一步研究 CD3xCD19 DART 介导杀伤机制表明，裂解依赖于颗粒，但与 BAX/BAK 或 caspase 活性无关，表明细胞死亡为非凋亡性。结论这些数据表明，CLL 中的 CD3xCD19 DART 通过非凋亡机制导致强效 T 细胞活化和高风险维奈克拉耐药 CLL 细胞裂解。
Julia（ioulia）Grapsa MD，博士，FRCP，FEACVI，FESC，...
1。三尖瓣反流：从成像到临床试验，都可以解决未满足的治疗需求。Grapsa J, Praz F, Sorajja P, Cavalcante JL, Sitges M, Taramasso M, Piazza N, Messika-Zeitoun D, Michelena HI, Hamid N, Dreyfus J, Benfari G, Argulian E, Chieffo A, Tchetche D, Rudski L, Bax JJ, Stephan von Bardeleben R, Patterson T, Redwood S，Bapat VN，Nickenig G，Lurz P，Hausleiter J，Kodali S，Hahn RT，Maisano F，Enriquez-Sarano M. Jacc Cardiovasc Imaging。2023年9月20日：S1936-878X（23）00418-7。 doi：10.1016/j.jcmg.2023.08.013。在线印刷前线。PMID：37731368评论。2。右心室：无辜的旁观者还是绵羊衣服的狼？Grapsa J，Enriquez-Sarano M. Jacc案例代表2023年9月6日; 21：101952。 doi：10.1016/j.jaccas.2023.101952。Ecollection 2023 9月6日。PMID：37719291免费PMC文章。没有抽象可用。3。HFPEF中的右心功能障碍：比我们想象的更复杂，更常见。Grapsa J，Pinney SP。J Am Coll Cardiol。2023 8月8日； 82（6）：500-502。 doi：10.1016/j.jacc.2023.05.049。PMID：37532419没有抽象可用。4。超声心动图中人工智能的当前角色和未来观点。Vidal-Perez R，Grapsa J，Bouzas-Mosquera A，Fontes-Carvalho R，Vazquez-Rodriguez JM。世界J Cardiol。2023 Jun 26; 15（6）：284-292。 doi：10.4330/wjc.v15.i6.284。PMID：37397831免费PMC文章。评论。5。肺动脉瓣和三尖瓣手术的肺动脉高压患者的预后预测指标。6。Kew EP，Caruso V，Grapse J，Bosco P，Lucchese G. Medicine（Cans）。 2023 Jun 7; 59：1103。 doi： PMID：37374307免费PMC文章。 JACC期刊' Fuster V，Book B，Channel Y，Grapsa J，Ky B，DL Mann，DJ Molitern，Shivkuar K，Silversides CK，Turkey JV，Wang J.Kew EP，Caruso V，Grapse J，Bosco P，Lucchese G. Medicine（Cans）。2023 Jun 7; 59：1103。 doi：PMID：37374307免费PMC文章。JACC期刊'Fuster V，Book B，Channel Y，Grapsa J，Ky B，DL Mann，DJ Molitern，Shivkuar K，Silversides CK，Turkey JV，Wang J.