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放射性核素刺激动态疗法正交靶向破骨细胞和骨髓瘤细胞诱导多维细胞死亡途径
原理：多发性骨髓瘤 (MM) 是一种骨髓浆细胞多灶性恶性肿瘤，其特征是缓解和复发的恶性循环，最终导致死亡。由于骨微环境 (BME) 和 MM 细胞 (MMC) 之间复杂的相互作用，该疾病大多无法治愈。在骨病的“恶性循环”中，MMC 对破骨细胞 (OC) 的异常激活会导致严重的骨溶解、促进免疫逃避并刺激 MMC 的生长。破坏这些癌症-基质相互作用将增强治疗反应。方法：为了打破这种循环，我们将载有非治疗剂量光敏剂二茂钛 (TC) 的纳米胶束 (NM) 正交靶向表达 VLA-4 (α 4β1、CD49d/CD29) 的 MMC (MM1.S) 和表达 α vβ3 (CD51/CD61) 的 OC。同时，全身施用非致死剂量的放射性药物 18 F-氟脱氧葡萄糖 ([ 18 F]FDG) 与 TC (放射性核素刺激疗法，RaST) 相互作用产生细胞毒性活性氧 (ROS)。在 MM1.S 细胞系以及异种移植和同种移植 MM 动物模型中表征了 RaST 的体外和体内作用。结果：我们的数据显示，RaST 诱导细胞脂质的非酶氢过氧化，最终导致线粒体功能障碍、DNA 碎片化和 MMC 的 caspase 依赖性凋亡，使用 VLA-4 亲和 TC-NMs。RaST 上调了 BAX、Bcl-2 和 p53 的表达，突出了通过 BAK 非依赖性途径诱导细胞凋亡。多铜氧化酶 F5 表达的增强（可抑制脂质氢过氧化和 Fenton 反应）不足以克服 RaST 诱导的不可逆功能扰乱 α,β-醛积累增加，这些醛会对 DNA 和蛋白质造成严重且持久的损害。在体内，VLA-4-TC-NM 或 α vβ3-TC-NMs RaST 均对免疫功能低下但免疫功能不正常的 MM 携带小鼠模型产生严重治疗效果。VLA-4-TC-NM 和 α vβ3-TC-NMs 联合治疗可协同抑制骨溶解、减轻肿瘤负担并防止两种 MM 体内模型中的快速复发。结论：通过同时靶向 MM 和骨细胞，联合 RaST 通过对骨癌恶性循环的多管齐下的作用抑制 MM 疾病进展。我们的工作没有采用标准的多药疗法，而是揭示了一种独特的光物理治疗模式，即使用无毒剂量的单一光敏药物正交地作用于癌症和骨细胞，然后通过放射性核素刺激产生 ROS 来抑制肿瘤进展并最大限度地减少免疫功能正常的小鼠和免疫功能低下的人类 MM 模型中的骨溶解。
第 5 章 A 节 军官等级标准 (SG) 表
表 5-00B-1 AOC 00B 的等级 TOE/MTOE 标准 标题 SDT 等级 AOC ASI 解释性说明 LVL1 备注 SRC：01602E000-GFM HHC 战区 AVN 指挥部 指挥官 AAA O7 00B00 Para 01 指挥部 () 1 SRC：05801GB00-GFM 指挥部 战区指挥官 AAA O8 00B00 Para 01 指挥部 () 1 SRC：05801GC00-GFM 副指挥部 T 副指挥官 AAB O7 00B00 Para 01 副指挥部 () 1 SRC：05801RB00-GFM 指挥部 战区指挥官 AAA O8 00B00 Para 01 指挥科 () 1 SRC: 05801RC00-GFM 副指挥科 T 副指挥官 AAB O7 00B00 Para 01 副指挥科 () 1 SRC: 08641GA00-GFM HHC 医疗指挥操作副指挥官 AAB O7 00B00 Para 01 指挥科 () 1 SRC: 08641GB00-GFM HHC 医疗指挥主要指挥官 AAA O8 00B00 Para 01 指挥科 () 1 DEP CDR PROF SVC BAX O7 00B00 Para 15 临床服务 () 1 SRC: 08641RA00-GFM HHC 医疗指挥操作副指挥官 AAB O7 00B00 Para 01 指挥科 () 1 SRC: 08641RB00-GFM HHC 医疗指挥部主指挥官 AAA O8 00B00 Para 01 指挥科 () 1 DEP CDR PROF SVC BAX O7 00B00 Para 15 临床服务 () 1 SRC: 11632A000-GFM HHC THEAT TAC SIG BDE 指挥官 AAA O7 00B00 Para 01 指挥科 () 1 SRC: 11801A000-GFM HHC 陆军 SIG CMD (后方) 指挥官 AAA O8 00B00 Para 01 指挥科 () 1 副指挥官 AAB O7 00B00 Para 28 G6 部队指挥 () 1 SRC: 11902G000-GFM HHC 信号命令 (THEA 指挥官 AAA O8 00B00 Para 01 命令部分 () 1 副指挥官 AAB O7 00B00 Para 01 命令部分 () 1 SRC: 11902R000-GFM HHC 信号命令 (THEA 指挥官 AAA O8 00B00 Para 01 命令部分 () 1 副指挥官 AAB O7 00B00 Para 01 命令部分 () 1 SRC: 19601R000-GFM HHC HQ MP 命令指挥官 AAA O8 00B00 Para 01 命令部分 () 1 副指挥官 AAB O7 00B00 Para 01 命令部分 () 1 SRC: 37802R100-GFM 指挥组 (CBRN) 指挥官 AAA O7 00B00 Para 01 指挥组 () 1 SRC: 41701GA00-GFM CMD SEC 指挥官 AAA O7 00B00 Para 01 CMD 部分 () 1 SRC: 44601R000-GFM 陆军航空和 MSL 防御 CM 指挥官 AAA O8 00B00 Para 01 指挥组 () 1 副指挥官 AAB O7 00B00 Para 01 指挥组 () 1 SRC: 44601R600-GFM 陆军航空和 MSL 防御 CM 指挥官 AAA O8 00B00 Para 01 指挥组 () 1 副指挥官 AAB O7 00B00 Para 01 指挥组 () 1 SRC: 51006R000-GFM HSC HHB (战区陆军) 指挥官 AAA O9 00B00 Para 01 指挥组 () 1 副指挥官 AAB O8 00B00 Para 01 指挥组 () 1 参谋长 AAC O7 00B00 Para 02 MCP/COFS/COFS&SGS SEC () 1 副指挥官 AAB O8 00B00 Para 16 CCP/CMD GP () 0 SRC: 51006R510-GFM HSC HHB (战区陆军) 指挥官 AAA O9 00B00 Para 01 指挥组 () 1 副指挥官 AAB O8 00B00 Para 01 指挥组 () 1 SRC: 51007R000-GFM OPS 公司 HHB (陆军) ACOFS G3 ABE O7 00B00 Para 02 MCP/MVR/G3 HQ SEC () 1 G6 AQI O8 00B00 Para 38 MCP/C2/SIG/G6 HQ SEC () 0 SRC:51008R000-GFM 情报和维持公司 HHB 主任 ADE O7 00B00 Para 18 MCP/SUS HQ SEC () 1 外科医生 AIK O7 00B00 Para 62 MCP/SUS/SURG HQ SEC () 1 SRC: 51106R000-GFM HSC HHB (第八军) 指挥官 AAA O9 00B00 Para 01 指挥科 () 0 副指挥官 AAB O8 00B00 Para 02 DCG 行动 () 1 参谋长 AAC O8 00B00 Para 03 参谋长 () 1 SRC: 51107R000-GFM OPS 公司 HHB (第八 ACOFS G3 ABE O7 00B00 Para 02 总部科 () 1 SRC: 51606G100-GFM 指挥组 (主要 CP AR 参谋长 AAC O7 00B00 Para 02 参谋长 () 1 SRC: 51606G200-GFM 指挥组 (行动A 指挥官 AAA O9 00B00 Para 01 指挥科 () 1 副指挥官 AAB O8 00B00 Para 02 DCG 行动 () 1 SRC: 51607G100-GFM 特别参谋 (主要 CP AR 外科医生 AIK O7 00B00 Para 04 外科医生分部 () 1 SRC: 51609G200-GFM 作战机动 (OPE ACOFS G3 ABE O7 00B00 Para 01 总部科 () 1 SRC: 51639G100-GFM 作战 C2 DIR (主要指挥官 AAA O8 00B00 Para 01 总部科 () 0 SRC: 51649G200-GFM 作战维持 ( ACOFS G4 ABF O7 00B00 Para 02 G4 HQ SEC () 1 SRC: 52401R7B0-GFM I CORPS TAC CP (FWD)
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在马来西亚中学中，探索背景和协作在英语教学中的技术使用中的作用和协作摘要，探讨了在马来西亚的中学中的英语班级中技术使用的程度，以及在正常化过程中的上下文和社区的作用。采用的方法是定性的，使用在线调查和访谈来调查英语教师在课堂上使用技术的经验。研究结果表明，正常化在某种程度上发生了正常化，其正常化程度显着受环境因素和教学社区运作方式的影响。该研究还表明，应将归一化本身视为比以前认识的更复杂，动态，依赖上下文和基于社区的概念。因此，这项研究可能引起政策制定者，学校管理人员和教师，致力于将技术纳入教学和学习。关键字标准化，上下文，社区，协作，技术，语言教学1。介绍大约二十年前，Bax（2003）将“归一化”卵石扔到了Elt Pond和此涟漪中 - 在英语语言教室中使用了正常化的技术，这可能是什么样的以及它可能发生的情况 - 从那以后一直在传播。这项研究旨在审查和基于有关标准化的讨论，并鉴于此，探讨技术使用在当今英语教室中已归一化的程度。务实的组件这也基于先前的研究（Balchin＆Wild，2015，2016，2018），该研究与在马来西亚中学的英语课程中使用前服务和服务教师在英语课程中使用技术，从而在二十二个学校的英语课程中概述了技术使用的快照。马来西亚的选择是马来西亚教育部自身对技术变得归一化的渴望，因此“成为教育生活的无处不在的一部分，没有城市居民分歧，所有教师和学生都具有使用此技术的技能来使用此技术”（2013年教育马来西亚，2013年，2013年，2013年）。在环境中，研究重点介绍了中学的物理课堂环境中使用技术的方式，其中可能包括非主体特定教室和配备技术资源的房间。该研究旨在使读者了解在特定情况下正常化发生的程度。鉴于在教育领域的越来越重视以及围绕技术使用归一化的讨论中，如第2.2和2.3节所述，比在归一化过程中的作用更加重视，而不是在归一化过程中的作用。在研究中，如Tudor（2001）所述，将上下文视为一种复杂的现象，结合了务实的成分和精神成分。在研究中，如Tudor（2001）所述，将上下文视为一种复杂的现象，结合了务实的成分和精神成分。
TIGD1在非小细胞肺癌中的生物信息学分析及实验验证
触发转座因子衍生物 1 (TIGD1) 基因是人类独有的，它编码一种蛋白质。该蛋白质的特点是存在三个 pfam 结构域：位于氨基酸 9 和 60 之间的 DNA 结合 HTH 结构域、跨越氨基酸 80–147 的 HTH CenpB 型 DNA 结合结构域，以及从氨基酸 216–403 延伸的 DDE 内切酶结构域 (5)。TIGD1 属于 TIGD 基因家族，其蛋白质与哺乳动物着丝粒蛋白 B (CENP-B) 具有显著的结构和功能特征，并与细胞周期相关蛋白表现出重要的关系 (6)。尽管如此，TIGD1 的确切生物学作用仍在很大程度上未被探索 (7)。先前的研究已经利用生物信息学技术证明了 TIGD1 在癌细胞增殖、侵袭和迁移中潜在的关键作用。有报道称，TIGD1的表达变化在肝癌发生过程中尤为显著，提示其可能参与了肝癌的发生发展（7），且TIGD1在结直肠癌、肺癌、胰腺癌等多种癌症类型中均表现出高表达。值得注意的是，在乳腺癌、肝癌、肺癌和胃癌患者中，TIGD1表达升高与不良疾病结局之间存在相关性（8）。最近的研究表明，TIGD1对免疫反应和化疗反应也有明显的影响。例如，在口腔鳞状细胞癌的研究中，研究者发现TIGD1通过激活IL-17信号通路来调节树突状细胞活性，从而促进口腔鳞状细胞癌的发生和进展。在之前对卵巢癌的研究中，观察到TIGD1对卵巢癌患者对铂类化疗的反应有影响（9）。在他们的研究中，Zou 和同事将生物信息学技术与体外细胞研究相结合，以确定 TIGD1 作为结肠癌的独立预后指标。研究表明，TIGD1 通过触发各种结肠癌信号通路（如 Wnt/B-catenin、E-cadherin、N-cadherin、Bcl-2、BAX、CDK6 和细胞周期蛋白 D1）加速癌细胞从 G1 期向 S 期的转变。这一过程促进癌细胞更平稳地进展，同时抑制细胞凋亡 ( 10 )。此外，另一项研究观察到，TIGD1 可以通过提高铜离子的浓度来潜在地增加结直肠癌细胞中铜毒性引起的细胞死亡 ( 11 )。这些研究表明，TIGD1 作为肿瘤识别标志物和免疫治疗领域的关键靶点具有巨大的潜力。然而，还需要进一步深入研究来确定其具体的临床转化价值。
SGLT2抑制剂的心脏保护和抗癌作用
Akt¼蛋白激酶B; ALP¼碱性磷酸酶； a-sma¼a -smooth肌肉肌动蛋白； AMPK¼腺苷单磷酸 - 活化的蛋白激酶； ANP¼14钠肽； Arn¼血管紧张素受体Neprilysin抑制剂； AST¼天冬氨酸氨基转移酶； ATF-4¼激活转录因子4； BAX¼Bcl-2相关X蛋白； B-MHC¼B-肌球蛋白重链； bohb¼b-羟基丁酸酯； BNP¼B型纳特里尿肽； CAT¼过氧化氢酶； CFR¼冠状动脉储备； CK-MB¼肌酸激酶MB; CRS¼心脏综合征； CTNT¼心脏肌钙蛋白T;潮湿¼损伤相关的分子模式； dox¼阿霉素; ECG¼心电图； ef¼射血分数； EIF-2a¼真核生物起始因子2 a; Er¼内质网; ERK¼1.1.1/1/14; FGF¼FIMBLAST生长因子； FS¼部分缩短； g-csf¼1/1/14 GM-CSF¼1/1/1/14 GRP78¼葡萄糖调节的蛋白78; HTN¼高血压； I.P.¼腹膜内； IL¼白痴； IL¼白痴； IL¼白痴； iNOS¼诱导一氧化氮合酶； LDH¼14乳酸脱氢酶； LV¼左心室； lvedd¼左心室末端直径； lvesd¼左心室末端音直径； LVIDD¼左心内直径在末端末端；末端收缩处的LVIDS¼左心内直径； MDA¼MALONDIALLEDEDEDE; MMP¼基质金属肽酶； MPO¼髓过氧化物酶；雷帕霉素的mtor¼哺乳动物靶标； mybpc3¼结合蛋白C3; MyD88¼髓样差异反应88; NCD¼正常食物饮食； NF-kb¼核因子kappa-b; NLRP3¼NOD样受体蛋白3;无¼一氧化氮； NOX-1¼NADPH氧化酶1; NOX-2¼NADPH氧化酶2; NRF2¼核因子红细胞2 - 相关因子2； NT-Proanp¼n末端Pro - 心房纳地肽； NT-PROBNP¼N末端Pro - B型纳地尿肽； p38¼p38有丝分裂原激活的蛋白激酶； PARP¼聚（二磷酸腺苷 - 核糖）聚合酶； PERK¼蛋白激酶R样性内质网激酶； PGC¼过氧化物酶体增殖物 - 激活的受体共激活剂； PI3K¼磷酸肌醇3-激酶； PPAR¼过氧化物酶体增殖物 - 活化受体； QTC¼校正的QT; SIRT1¼SIRTUIN1; Sirt3¼Sirtuin3; Smad3¼母亲反对脱皮的同源物3； SOD¼超氧化物歧化酶； TGF¼转化生长因子； TLR9¼Toll样受体9; TNF¼肿瘤坏死因子； XO¼黄嘌呤氧化酶；其他缩写如表1所示。
抽象程序
乳腺癌仍然是全球三重阴性乳腺癌（TNBC）女性中诊断得最多的癌症之一，占约15％至20％的癌症。TNBC的治疗具有挑战性，因为它对激素疗法没有反应，并且经常会产生对化学疗法的抵抗力。天然产品长期以来一直在传统医学中被用作改善健康和治疗疾病的补救措施。重要的是，它们在现代药物发现中具有关键作用。最近，人们对从天然来源寻找生物活性剂作为替代或互补方式的生物活性剂对常规治疗和合成药物的兴趣越来越多。特别是对于癌症的治疗，在全球范围内，发病率和死亡率一直在上升。Ziiphus nummularia是属于鼠李菜科的小灌木丛，已被广泛用于传统医学中，以治疗各种疾病。其传统的治疗用途可能归因于其在生物活性化合物中的丰富性及其药理学特性的丰富性，包括抗氧化剂，抗炎，抗癌性活动。然而，其植物化学组成或针对侵略性TNBC的化学预防作用仍在探索很差。在本研究中，制备了Z. Nummularia（Zne）叶片的乙醇提取物，并通过色谱分离。zne降低了MDA-MB-231细胞（TNBC细胞系）的生存能力，ZNE分数6（F6）表现出最强的活性。ZNE和F6富含植物化学物质，HPLC-PDA-MS/MS分析鉴定出了几种F6的化合物，其中F6特别富含咖啡因苯苯。ZNE和F6在DPPH分析中均显示出有效的抗氧化活性，但在MDA-MB-231细胞中促进了活性氧（ROS）的产生。抗氧化剂N-乙酰基半胱氨酸（NAC）钝化的作用。NAC还钝化了ZNE和F6诱导的TNBC细胞活力的降低。我们还证明了ZNE和F6在G1处诱导细胞周期停滞，并触发了凋亡和自噬介导的细胞死亡。这是通过Ki67和Bcl-2蛋白水平的降低以及p38，p21，p27，rb，caspase 3，bax和lc3b的增加证实的。ZNE和F6也抑制了转移相关的细胞过程。也就是说，ZNE和F6处理的MDA-MB-231细胞的细胞迁移，侵袭和对胶原蛋白的粘附降低。这得到了MMP-9和整联蛋白β1水平的降低支持。此外，ZNE和F6还减少了诱导型一氧化氮合酶（INOS）的产生，并抑制了摩擦内血管生成。还发现，通过抑制RAW 264.7巨噬细胞中LPS刺激的炎症反应，ZNE具有有效的抗炎特性。通过靶向NF-κB途径，它显着降低了iNOS，环氧合酶-2（COX-2）的mRNA和蛋白质表达。综上所述，我们的发现表明，Z. nummularia富含植物化学物质，可以减弱TNBC的恶性表型，并可能为发现新药铅的创新途径提供用于治疗TNBC和其他癌症的新药物。801
Intertak -Ml模型
Ovido de Filippo 1†，Victoria L. Camnn 2†，Corrado Pancotti 3†，Davide DI Vace 2，Angelo Silverio 4，Victor Schweiger 2，Victor Schweiger 2，David Niederser 2，David Niederser 2，Konrad A. Szawan 2吉多。 Parodi 6，Eduardo Bossone 7，Sebastiano Gili 8，Michael Neuhaus 9，Jennifer Franke 1 0，Benjamin Meder 1 0，MiłoszJaguszewski11，Michelel Nouutias 1 2，Michel Nouutias 1 2 2 Burgdorf 1 6，Behrouz Kherad 1 7，CarstenTschöpe1 7，Annahita Sarcon 1 8，Jerold Shinbane 1 9，Lawrence Rajan 20，Guido Michels 2 1，Roman Pfister 22，Alessandro Cuneo 23，Claudius Jacobshagen 23，Claudius Jacobshagen 24.25，Mahir Karakans 26.27，Mahir Karak.27，3.27，Wolfg。 Koenig 28,29，Alexander Pott 30，Philippe Meyer 3 1，Marco Roffi 3 1，Adrian Banning 32，Mathias Wolfrum 33，Florim Cuculi 33，Richard Kobza 33，Thomas A. Fischer 34，Tuija Vasankari 35 35，Tuija Vasankari 35，K.E.Juhani Airaksinen 35，L。Christian Napp 36，Rafal Dworakowski 37，Philip Maccarthy 37，Christoph Kaiser 38，Stefan Osswald 38，Leonarda Galiuto 39，Christina Chan 40，Christina Chan 40，Christina Chan 40，Christina Chan 40，Christina 40，Christa galie Chriel galie gali galiuto dan999999 1，42，克莱门·德尔马斯43，奥利维尔·莱雷斯43，埃卡特琳娜·吉利亚罗娃44，亚历山德拉·希洛娃44，米哈伊尔·吉利亚罗夫44，伊布拉希姆·埃尔·巴特维45,46，易卜拉欣·艾布拉希姆·阿金（Ibrahim Akarohim akarohim akarolina akarolinapoledniková47davideek 47 davideek 47，ibrahim A Massoomi 48, Jan Galuszka 49, Christian UKENA 50, Gregor Poglajen 5 1, Pedro Carrilho-Ferrairaa 52, Christian Hauccica , Carla Paolini 54, Claudio Bilato 54, Yoshio Kobayashi 55, Ken Kato 55, IWAO Ishibashi 56, Toshihariu Himi 57, Jehangir Din 58, Al-Shammari 58, Abhiram Prasad 58, Abhiram Prasad 58, Abhiram Prasad 58, Charanjit S. Rihal 59, kan liu 60, P. Christian Schulze 6 1, Matteo Bianco 62, Lucas Jörg 63, Hans Rickli 63, Gonçalo Pestana 64, Thanh H. Nguyen 65, Michael Boohm 50，Lars S. Maier S. Maier S. Maier S. Maier S. Maier S. Maier S. Maier S. Maier S. Monika Budnik 68，Grzegorz Opolski 68，Holger Thiele 69，Johann Bauersachs 36，John D. Hrowitz 65，Carlo di Mario 70，Francesco Bruno 1，Francesco Bruno 1，William Kong 7 1 1. Mayank dalakoti 71。 Lüscher73,74，Jeroen J. Bax 75，Frank Ruschitzka 2，Gaetano Maria de Ferrari 1，Piero Fariselli 3，Jelena R. Ghadri 2，Rodolfo Citro 5,76，Fabrizio D'Sessenzo 1‡，和Christian Templin 2 *
基于机器学习的 takotsubo 综合征患者住院死亡预测：InterTAK-ML 模型
Ovidio De Filippo 1 † , Victoria L. Cammann 2 † , Corrado Pancotti 3 † , Davide Di Vece 2 , Angelo Silverio 4 , Victor Schweiger 2 , David Niederseer 2 , Konrad A. Szawan 2 , Michael Würdinger 2 , Iva Koleva 2 , Veronica Dusi 1 , Michele Bellino 4 , Carmine Vecchione 4,5 , Guido Parodi 6 , Eduardo Bossone 7 , Sebastiano Gili 8 , Michael Neuhaus 9 , Jennifer Franke 1 0 , Benjamin Meder 1 0 , Miłosz Jaguszewski 11 , Michel Noutsias 1 2 , Maike Knorr 1 3 , Thomas Jansen 1 3 , Wolfgang Dichtl 1 4 , Dirk von Lewinski 1 5，Christof Burgdorf 1 6，Behrouz Kherad 1 7，CarstenTschöpe1 7，Annahita Sarcon 1 8，Jerold Shinbane 1 9，Lawrence Rajan 20，Guido Michels 2 1，Roman Pfist Ander Pott 30，Philippe Meyer 3 1，Marco Roffi 3 1，Adrian Banning 32，Mathias Wolfrum 33，Florim Cuculi 33，Richard Kobza 33，Richard Kobza 33，Thomas A. Fischer 34，Tuija Vasankari 35 , 拉法尔·德沃拉科夫斯基 37 , 菲利普·麦卡锡 37 , 克里斯托夫·凯泽 38 , 斯蒂芬·奥斯瓦尔德 38 , 莱昂纳达·加利乌托 39 , 克里斯蒂娜·陈 40 , 保罗·布里奇曼 40 , 丹尼尔·博格 4 1 ,42 , 克莱门特·德尔马斯 43 , 奥利维尔·莱雷斯 43 , 叶卡捷琳娜·吉利亚罗娃 44 , 亚历山德拉·希洛娃 44 , 米哈伊尔·吉利亚罗夫 44 , 易卜拉欣·埃尔-巴特拉维 45,46 , 易卜拉欣·阿金 45,46 , 卡罗琳娜·波莱德尼科娃 47 , 彼得·图塞克 47 , 戴维·E·温彻斯特 48 , 迈克尔·马苏米 48 , 扬·加卢斯卡 49 , 克里斯蒂安·乌凯纳 50 , 格雷戈尔·波格拉延 5 1 , 佩德罗Carrilho-Ferreira 52 , Christian Hauck 53 , Carla Paolini 54 , Claudio Bilato 54 , Yoshio Kobayashi 55 , Ken Kato 55 , Iwao Ishibashi 56 , Toshiharu Himi 57 , Jehangir Din 58 , Ali Al-Shammari 58 , Abhiram Prasad 59 , Charanjit S. Rihal 59 , Kan Liu 60 , P. Christian Schulze 6 1 , Matteo Bianco 62 , Lucas Jörg 63 , Hans Rickli 63 , Gonçalo Pestana 64 , Thanh H. Nguyen 65 , Michael Böhm 50 , Lars S. Maier 53 , Fausto J. Pinto 52 , Petr Widimsk´y 47 , Stephan B. Felix 4 1，42，Ruediger C. Braun-Dullaeus 66，Wolfgang Rottbauer 30，GerdHasenfuß24，Burkert M. 70，Francesco Bruno 1，William Kong 7 1，Mayank Dalakoti 7 1，Yoichi imori 72，ThomasMünzel1 3，Filippo Crea 39，ThomasF.Lüscher73,74，Jeroen J.Bax 75，Frank Ruschitzka 2，frank Ruschitzka 2，Gaetzka 2，Gaetzka de farisel deeria deeria dieria dieria pieria pierari 1，Pierari 1，Pierari 1，i 1， 3、Jelena R. Ghadri 2、Rodolfo Citro 5.76、Fabrizio D'Ascenzo 1 ‡、Christian Templin 2 * ‡
Katharina WeidenauerKatharina Weidenauer
Katharina Weidenauer博士。 RPS6KA1作为对急性粒细胞性白血病的抗性/偶氮丁烷组合治疗的介质，该抗性症状CRISPR/CAS9敲除筛查主题/fach：Med. Med。 carstenMüller-tidow急性髓性白血病是一种侵略性血液学疾病，其特征是髓样前先驱细胞不受控制，爆炸骨髓的浸润和正常血肿的压迫。 在60岁以下的患者中，仅60岁以下的患者仅40-60％的患者，对Cytarabin和daunorubicin的标准诱导化疗可以达到65-85％的缓解率为65-85％。 该年龄段的5年生存率也从30％降至5-15％。 由于该疾病在67岁时平均被诊断出来，因此影响了老年人，由于以前的疾病，这种疾病无法再接受强化化疗，因此存在低剂量疗法的概念，其反应率的主要较差。 BCl-2抑制剂Venetoclax和降压药物azazytidine的最近批准且耐受良好的组合可以达到67％的反应率，但大多数患者在进一步的过程中会复发或从一开始就不受治疗。 这就是为什么在这项工作中进行了基因组范围的CRISPR/CAS9筛选的原因，以识别基因，传达对venetoclax/azazytidin的抗性或敏感性的原因。Katharina Weidenauer博士。RPS6KA1作为对急性粒细胞性白血病的抗性/偶氮丁烷组合治疗的介质，该抗性症状CRISPR/CAS9敲除筛查主题/fach：Med. Med。carstenMüller-tidow急性髓性白血病是一种侵略性血液学疾病，其特征是髓样前先驱细胞不受控制，爆炸骨髓的浸润和正常血肿的压迫。在60岁以下的患者中，仅60岁以下的患者仅40-60％的患者，对Cytarabin和daunorubicin的标准诱导化疗可以达到65-85％的缓解率为65-85％。该年龄段的5年生存率也从30％降至5-15％。由于该疾病在67岁时平均被诊断出来，因此影响了老年人，由于以前的疾病，这种疾病无法再接受强化化疗，因此存在低剂量疗法的概念，其反应率的主要较差。BCl-2抑制剂Venetoclax和降压药物azazytidine的最近批准且耐受良好的组合可以达到67％的反应率，但大多数患者在进一步的过程中会复发或从一开始就不受治疗。这就是为什么在这项工作中进行了基因组范围的CRISPR/CAS9筛选的原因，以识别基因，传达对venetoclax/azazytidin的抗性或敏感性的原因。作为评估的一部分，将阳性富集的SGRNA基因与已发表的CRISPR/CAS9筛查制成的基因进行了比较，以检查Venetoclax的耐药性，并一致表明SGRAS将SGRAS交给了Bax和PMAIP1（NOXA）的敲除敲除细胞凋亡的重要调节剂。编码核糖体蛋白激酶RPS6KA1的基因是最负富集的SGRNA基因之一，可以表明，RPS6KA1抑制剂BI-D1870降低了平均抑制性抑制性抑制浓度的静电剂/azacydidine insi-AzacyDidine in oci-Aml2细胞的抗抗性和先前抗抗性的抗性。此外，还表明，从BI-D1870到Venetoclax/Azazytidine的增加增加了对增殖和殖民教育能力的抑制作用，但凋亡并没有增加。对细胞表面标记的分析表明，RPS6KA1抑制有效可以消除单核细胞亚群 - 通常是耐药性发展的起点 - 这仍然是由venetoclax/azazydin不变的。患者日期的比较分析表明，在AML中，RPS6KA1比健康的造血细胞中的表达更高，并且更高的表达与存活不良有关。其他实验现在可以发现基本机制，并评估RPS6KA1对Venetoclax/Azazytidin疗法的预后和治疗益处。
铁凋亡和杯凋亡
缩写：5-FU，5-氟尿嘧啶；AA-CoA，花生四烯酸辅酶 A；ABCC1，ATP 结合盒，C 亚家族（CFTR/MRP），成员 1；ACC，无定形碳酸钙；ACLS4，酰基辅酶 A 合成酶家族 4；AdA-CoA，肾上腺酸辅酶 A；ALDH，醛脱氢酶；AML，急性髓细胞白血病；APC，抗原处理细胞；ARE，抗氧化反应元件；ART，青蒿素；BAX，BCL-2 相关 X 蛋白；BCL-2，B 细胞淋巴瘤 2；BTIC，脑肿瘤起始细胞；CBR，临床受益率；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CNSI-Fe(II)，碳纳米颗粒负载铁；CQ，氯喹；CRPC，去势抵抗性前列腺癌； CSC，癌症干细胞；CTL，细胞毒性 T 淋巴细胞；CuET，二乙基二硫代氨基甲酸铜 (II)；DAMP，损伤相关分子模式；DFO，去铁胺；DHA，双氢青蒿素；DLAT，丙酮酸二氢硫酰赖氨酸残基乙酰转移酶成分；DMT1，二价金属转运蛋白 1；DOX，阿霉素；DRD2，多巴胺 D2 受体；DSF，双硫仑；EGFR，表皮生长因子受体；EMT，上皮-间质转化；ER，内质网；ETO，依托泊苷；FDX1，铁氧还蛋白 1；FER-1，铁抑制蛋白 1；FMN，基于框架的纳米剂；FPN1，铁转运蛋白 1；FTH1，铁蛋白重链 1； FTL1，铁蛋白轻链 1；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶 4；GSH，谷胱甘肽；GSS，谷胱甘肽合成酶；H 2 O 2，过氧化氢；HNC，头颈癌；HO-1，血红素加氧酶-1；ICD，免疫细胞死亡；ICIs，免疫检查点抑制剂；IDH1，异柠檬酸脱氢酶 1；IFN-γ，干扰素-γ；IREB2，铁反应元件结合蛋白 2；IREs，铁反应元件；IRP-2，铁调节蛋白 2；IRPs，铁调节蛋白；JAK，Janus 酪氨酸激酶；KEAP1，kelch 样 ECH 相关蛋白 1；KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物；LA，硫辛酸； LC3II，微管相关蛋白 1 轻链 3α；LDH，乳酸脱氢酶；LiMOFs，锂基金属有机骨架；LIPRO-1，利普司他丁 1；LOX，脂氧合酶；LPCAT3，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3；MDA，丙二醛；MFC-Gem，载吉西他滨的碳质纳米粒子；MGMT，甲基鸟嘌呤甲基转移酶；MMNPs，磁性介孔二氧化硅纳米粒子；MMP-2，金属蛋白酶-2；MnFe 2 O 4 ，锰铁氧体；mRNAs，信使 RNA；NEPC，神经内分泌前列腺癌；NF- κ B，活化 B 细胞的核因子 κ 轻链增强子；NFS1，半胱氨酸脱硫酶；NK，自然杀伤细胞； NOX，NADPH 氧化酶 1；NRF2，核因子红细胞 2 相关因子 2；NSCLC，非小细胞肺癌；OC1，耳蜗毛细胞；OS，总生存率；P62，隔离小体 1；PET，正电子发射断层扫描；P-GP，P-糖蛋白；PCC，持久癌细胞；PCN(Fe) MOFs，Fe 3 + 卟啉金属有机骨架上的 PEG；PD-L1，程序性死亡配体 1；PDAC，胰腺导管腺癌；PEG，聚乙二醇；PGE2，前列腺素 E2；PGRMC1，孕酮受体膜成分 1；PHPM，ROS 敏感聚合物；PTX，紫杉醇；PUFA，多不饱和脂肪酸；PUFA-OOH，磷脂多不饱和脂肪酸过氧化物；RIPK-1/2/3，受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1/2/3；ROS，活性氧；RR，反应率；siRNA，小干扰 RNA；siSLC7A11，SLC7A11 siRNA；SLC3A2，溶质载体家族 3 成员 2；SLC40A1，溶质载体家族 40 成员 1；SLC7A11，溶质载体家族 7 成员 11；STAT1，信号转导和转录激活因子 1；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TCA，三羧酸循环；TFR，转铁蛋白受体；TME，肿瘤微环境； TMZ，替莫唑胺；TP53，细胞肿瘤抗原 p53；TRADD，肿瘤坏死因子受体 1 型相关死亡结构域蛋白；TTP，进展时间；US FDA，美国食品药品管理局；UTRs，非翻译区；VDAC，电压依赖性阴离子通道；xCT，谷氨酸-胱氨酸反向转运蛋白；Z-VAD-FMK，羧苄氧缬氨酰丙氨酰天冬氨酰-[O-甲基]-氟甲基酮；γ-GCS，γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。 * 通讯作者。电子邮箱地址：mateusz.kciuk@biol.uni.lodz.pl (M. Kciuk)。