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核糖体病：新的治疗视角
摘要：核糖体病是一组罕见疾病，其中遗传突变在核糖体生物发生或功能中，给定特定表型引起缺陷。核糖体蛋白质以及核糖体生物发生所需的其他多个因素（rRNA加工，亚基的组装，导出到细胞质）可能会在核糖瘤病中产生。尽管需要所有细胞类型的核糖体，但这些疾病主要导致组织特异性障碍。取决于核糖瘤的类型及其致病性，有许多潜在的治疗靶标。目前的手稿将回顾我们对核糖病的了解，讨论当前的治疗方法，并根据最近的研究介绍新的治疗观点。钻石 - 布拉克凡贫血，目前在类固醇之前接受了输血治疗，可以用一系列新化合物来治疗，主要作用于贫血，例如L-柠檬氨酸。treacher柯林斯综合征可以通过各种治疗来管理，但最近已显示，MG132或硼替佐米的蛋白酶体抑制作用可以改善颅骨骨骼畸形。出生后还可以在药理学治疗核糖体病带来的发育缺陷。因此，可以在不使用多种治疗（例如手术和移植）的情况下治疗某些核糖瘤病。核糖体病仍然是寻找新的治疗方法的开放式领域。
2024; 15(10): 2948-2959. doi: 10.7150/jca.92201 研究论文建立子宫体子宫内膜癌的预后模型并预测
背景：子宫体子宫内膜癌 (UCEC) 是子宫内最常见的癌症类型，具体起源于子宫内膜，即子宫内膜。程序性细胞死亡 (PCD) 是一个高度受调控的过程，可消除体内受损、老化或不需要的细胞。PCD 通路失调可导致各种癌症的形成和进展，包括 UCEC。方法：十四种 PCD 通路（自噬依赖性细胞死亡、碱凋亡、细胞凋亡、杯凋亡、内细胞死亡、铁凋亡、免疫原性细胞死亡、溶酶体依赖性细胞死亡、MPT 驱动的坏死、坏死性凋亡、网状细胞死亡、氧化凋亡、单核细胞死亡和焦亡）参与了预后特征的构建。该模型使用来自 TCGA-UCEC 的数据进行训练和测试，并使用 GSE119041 数据集进行验证。结果：建立了12个基因的PCD特征（DRAM1、ELAPOR1、MAPT、TRIM58、UCHL1、CDKN2A、CYFIP2、AKT2、LINC00618、TTPA、TRIM46和NOS2），并在独立数据集中进行了验证。具有高PCD评分（PCDS）的UCEC患者预后较差。此外，通过多种方法发现PCDS与免疫相关细胞和关键肿瘤微环境成分相关。观察发现，具有高PCD评分的UCEC患者可能无法从免疫治疗中受益，但某些化疗药物如硼替佐米可能会有用。结论：总之，通过全面分析不同的细胞死亡模式建立了一种新颖的PCD模型。该模型准确预测了UCEC的临床预后和药物敏感性。研究结果表明，PCD特征可以作为评估UCEC患者预后和指导治疗决策的有力工具。
E3泛素连接酶ASB8促进selinexor诱导的蛋白酶体降解XPO1
Selinexor (KPT-330) 是一种具有强效抗癌活性的 Exportin-1 (XPO1, CRM1) 小分子抑制剂，最近已获得 FDA 批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，目前正在对许多其他适应症进行临床研究。由于 selinexor 与其他药物（尤其是硼替佐米和地塞米松）联合使用时经常表现出协同作用，因此采用更全面的方法来发现新的有益相互作用将具有重要价值。此外，对患者进行分层、个性化治疗和改善临床结果需要更好地了解药物反应背后的遗传脆弱性和耐药机制。在这里，我们使用 CRISPR-Cas9 功能丧失化学遗传学筛选来识别慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤和 DLBCL 细胞系中 selinexor 与药物基因的相互作用。我们发现 TGF β -SMAD4 通路是多发性骨髓瘤细胞对 selinexor 耐药的重要介质。此外，该通路活性较高与接受 selinexor 治疗的多发性骨髓瘤患者的无进展生存期延长相关，这表明 TGF β -SMAD4 通路是预测治疗结果的潜在生物标志物。此外，我们还发现 ASB8（锚蛋白重复序列和 SOCS 盒含 8）是所有测试癌症类型中 selinexor 敏感性的共同调节剂，ASB8 敲除和过表达都会导致 selinexor 过敏。从机制上讲，我们表明 ASB8 促进了 selinexor 诱导的蛋白酶体降解 XPO1。这项研究深入了解了影响 selinexor 治疗反应的遗传因素，并可以支持预测性生物标志物和新药物组合的开发。
共价可逆转的肽蛋白酶抑制剂。设计，合成和临床成功案例 内源性大麻素降解酶抑制剂作为潜在的抗精神病药：药物化学的观点 结合DNA支架和声力光谱以表征单个蛋白键 单个CSPBBR3纳米晶体中量子限制的光谱指纹 根据不同的生命周期步骤，电池对运输应用的环境影响 基准测试量子对``硬''匹配问题的实例
摘要：人类肽酶失调与癌症，高血压和神经变性等多种疾病有关。病毒蛋白酶的一部分对于病原体的成熟和组装至关重要。几十年的研究致力于探索这些宝贵的治疗靶标，通常用基于合成底物的抑制剂来解决它们，以阐明其生物学作用并开发药物。基于肽的抑制剂的合理设计为获得各种研究工具和候选药物提供了快速的途径。非共价修饰符在历史上是由于其可逆酶结合模式而导致的蛋白酶抑制作用的首选，因此可能更安全。然而，近年来，共价性不可逆抑制剂正在复活，其相关出版物，临床前和临床试验以及FDA批准的药物的急剧增加。取决于上下文，共价修饰符可以提供更有效和选择性的候选药物，因此需要较低剂量，从而限制了脱靶效应。此外，这种分子似乎更适合解决癌症和耐药性耐药性的关键问题。在可逆性和不可逆的抑制剂的边界，新药类别是基于共价肽的抑制剂，随着FDA在2003年获得FDA的批准，迄今为止又有4个其他4个列表。该领域的亮点是第一种口服Covid-19药物Nirmatrelvir的快速发展。1。简介共价可逆抑制剂理论上可以提供可逆修饰符的安全性，并结合其不可逆转的对应物的高效力和特异性。在此，我们将介绍基于共价可逆的基于肽的抑制剂的主要群体，重点是其设计，合成和成功的药物开发计划。
两例模仿浆膜淋巴瘤，对文献的深入评论
抽象背景：浆膜骨髓瘤（PBM）是多发性骨髓瘤（MM）的罕见，侵略性亚型，预后不良。另一方面，浆膜淋巴瘤（PBL）是具有浆细胞表型的侵袭性B细胞淋巴瘤。重要的是，PBM很难与PBL区分开，因为两种疾病的临床特征都紧密重叠。我们报告了两例PBM病例，并伴有明显的外胸腔病变。案例：案例1：一名38岁的女性抱怨疲劳。她出现了全年的肿瘤，脾肿大，胸壁上的软组织病变以及多个溶性损伤。最初，软组织的病理确定了PBL的诊断。她回到了两个时代的周期，从而导致了大幅改进。然后，她收到了达拉特瘤（Dara）和列纳纳匹胺（Lenalidomide），达到了两年的缓解。病例2：对胰腺和腹膜后肿瘤的多个肿瘤进行了60岁男性的评估。胰腺肿瘤的活检鉴定出浆细胞样细胞，而骨髓活检没有显示浆细胞的迹象。因此，他最初被诊断为具有多个浆细胞瘤，并接受了与硼替佐米（BOR），Lenalidomide和Texamethasone的3个化学疗法，但徒劳无功。一旦BOR被替换为Dara，他就会迅速形成泛绿色炎和腹水，充满了浆膜，并最终死于多器官衰竭。结论：由于没有针对PBM的标准治疗方法，我们的病例提出了一种与抗肌瘤和抗淋巴瘤方案的联合治疗可能会提供更好的结果。此外，KI-67增殖指数将是诊断PBM的有用工具。
泛素化在肿瘤发生和靶向药物发现中的作用
泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰（PTM），在控制底物降解过程中起着至关重要的作用，进而介导各种蛋白质的“数量”和“质量”，确保细胞稳态并保证生命活动。泛素化的调控是多方面的，不仅在转录和翻译后水平（磷酸化、乙酰化、甲基化等）起作用，而且在蛋白质水平（激活剂或抑制剂）起作用。当调控机制异常时，改变的生物学过程可能随后诱发严重的人类疾病，特别是各种类型的癌症。在肿瘤发生中，改变的生物学过程涉及肿瘤代谢、免疫肿瘤微环境（TME）、癌症干细胞（CSC）干性等。在肿瘤代谢方面，一些关键蛋白如RagA、mTOR、PTEN、AKT、c-Myc和P53的泛素化显著调节mTORC1、AMPK和PTEN-AKT信号通路的活性。此外，TLR、RLR和STING依赖性信号通路的泛素化也调节TME。此外，核心干细胞调节三联体（Nanog、Oct4和Sox2）以及Wnt和Hippo-YAP信号通路成员的泛素化参与维持CSC的干性。基于改变的组分，包括蛋白酶体、E3连接酶、E1、E2和去泛素化酶（DUB），许多分子靶向药物已被开发用于对抗癌症。其中，针对蛋白酶体的小分子抑制剂如硼替佐米、卡菲佐米、奥普佐米和伊沙佐米等均取得了显著的成功。此外，针对E1酶的MLN7243和MLN4924，针对E2酶的Leucettamol A和CC0651，针对E3酶的nutlin和MI‐219，以及针对DUB活性的化合物G5和F6也在临床前癌症治疗中展现出潜力。本综述总结了泛素化底物的最新进展及其在肿瘤代谢调控、TME调控和CSC干性维持方面的特殊功能，并综述了癌症的潜在治疗靶点以及靶向药物的治疗效果。
可应变的Dirac半准相过渡和硼烷的新出现超导性
TO THE EDITOR: High dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation (ASCT) has been considered the standard of therapy for younger fi t patients with newly diagnosed multiple myeloma (MM), since several randomized trials demonstrated a survival bene fi t for ASCT compared to conventional chemother- apy, even in the era of novel induction triplet and quadruplet therapy regimens [ 1 – 3 ].在高剂量的Melphalan后，需要收集和重新收集2×10 6 CD34 +细胞/kg，以确保在ASCT之后进行足够的造血重建。此外，在第一次复发时，可以在第一线治疗或挽救ASCT上进行多个骨髓瘤患者的显着比例，因此最佳目标是收集至少4×10 6 CD34 +细胞/kg [4]。趋化因子受体拮抗剂plerixafor通常按需用作动员不良的患者的营救[5]。daratumumab是一种人IgG单克隆抗体，其靶向克隆等离子体细胞，具有直接肿瘤和免疫调节的作用机制[6]。在II期Grif Fif Fif Fife试验中，首先研究了基于Daratumumab的组合诱导疗法对符合移植有资格的新诊断的MM患者的临床效率和安全性[7]。In the phase III CASSIOPEIA study, daratumumab plus bortezomib, thalidomide and dexamethasone (D-VTd) showed a signi fi cantly improved progression free-survival (PFS) and MRD-negativity rate compared to VTd and, currently, D-VTd represents the standard of care in Europe for newly diagnosed transplant eligible MM patients [ 8 ].daratumumab暴露与较低的中位干细胞产量和更频繁的plerixa有关，而没有对ASCT后造血干细胞重新机构产生重大影响[9]。daratumumab靶标也在CD34 +造血祖细胞上，众所周知，动员的CD34 +细胞对于ASCT至关重要。daratumumab可能参与CD34 +细胞上的CD38表达，可能会影响动员动力学和谱系 - 特异性祖细胞增殖能力。考虑到炎症过程中CD38在促进白细胞运动中的作用，daratumumab可能会通过骨骨髓微环境的附庸内皮来干扰CD34 +干细胞的尿症，从而阻止其在动员信号后的外围血液中的传播[10]。
Revlimid®（Lenalidomide） - 事先授权/通知
revlimid®（Lenalidomide）是一种沙利度胺类似物，用于治疗以下成人患者：多发性骨髓瘤（MM），与地塞米松结合使用； MM，作为自体造血干细胞移植后的维护（Auto-HSCT）；输血依赖性贫血是由于低或中间1风险的髓质异常综合征（MDS）引起的与缺失5Q异常相关的，有或没有其他细胞遗传学异常；疾病在两种先前的疗法后复发或进展的地幔细胞淋巴瘤（MCL），其中一种包括硼替佐米；先前处理过的卵泡淋巴瘤（FL），结合利妥昔单抗产物；和先前治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）与利妥昔单抗产物结合使用。1 The National Cancer Comprehensive Network (NCCN) also recommends use of Revlimid for treatment of the following B-Cell lymphomas: histologic transformation of indolent lymphomas to diffuse large B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, nodal marginal zone lymphoma, classic follicular lymphoma, extranodal marginal zone lymphoma of nongastric sites （非外形），胃外边缘区域淋巴瘤（EMZL），高度B细胞淋巴瘤，脾边缘区域淋巴瘤，移植后淋巴细胞增生性疾病，弥漫性大B-细胞淋巴瘤和HIV酶溶解的B-细胞淋巴瘤。由于怀孕期间出现严重畸形的风险，因此有一项广泛的风险管理计划，需要患者，开处方和分配药房进行注册。有关Lenalidomide风险评估和缓解策略（REMS）[Lenalidomide REMS]计划的其他信息可以在http://www.lenalidomiderems.com/上找到。此外，NCCN建议将revlimid用于Kaposi肉瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，Castleman病，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）淋巴瘤，Langerhans细胞组织性细胞增多症，Rosai-Dorfman病和以下T细胞淋巴瘤：肝肾上腺素T细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病/淋巴瘤。4覆盖范围信息：将要求成员满足以下标准以进行覆盖。对于19岁以下的成员，处方将自动处理而无需覆盖审查。某些州要求在某些诊断或在某些情况下使用药物的非标签使用福利覆盖范围。一些州还要求使用其他汇编参考。在适用此类授权的情况下，它们在福利文件或通知标准中取代语言。
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Bendamustine盐酸盐在开始使用此药物之前仔细阅读所有这些传单，因为它包含了重要的信息。•保留此传单。您可能需要再次阅读。•如果您还有其他问题，请询问您的医生或药剂师。•如果您有任何副作用，请与您的医生或药剂师交谈。这包括此传单中未列出的任何可能的副作用。请参阅第4节。此传单中的内容1。什么是[产品名称]以及2。使用[产品名称]3。如何使用[产品名称]4。可能的副作用5。如何存储[产品名称] 6。包装和其他信息的内容1。[产品名称]是什么，它用于[产品名称]是一种包含一种活性物质的药物，该药物称为Bendamustine盐酸盐（以下称为Bendamustine）。bendamustine是一种用于治疗某些类型癌症（细胞毒性医学）的药物。bendamustine单独使用（单疗疗法）或与其他药物的治疗以治疗以下癌症形式：•慢性淋巴细胞性白血病如果氟达拉滨组合化学疗法不适合您，•非霍奇金淋巴瘤不适合先前的疾病，或者仅适用于自动疗法，或者仅适用于自动疗法，或者是多种疾病，则•多次疗法，••多次疗法，••多重疗法，•移植，沙利度胺或含硼替佐米的疗法不适合您。2。在使用[产品名称]之前，您需要知道的是不要使用[产品名称]：•如果您对盐酸Bendamustine或该药物的其他任何成分过敏（第6节中列出）。•在母乳喂养时，如果在哺乳过程中需要用弯曲他的丁唑汀治疗，则必须停止母乳喂养（请参阅妊娠，母乳喂养和生育能力）； •如果您患有严重的肝功能障碍（对肝脏功能细胞的损害）。•如果您的皮肤或白色的白色是由肝脏或血液问题引起的（黄疸）。•如果您严重干扰了骨髓功能（骨髓抑郁症），并且血液中白细胞和血小板的数量发生了严重变化•如果您在开始治疗前不到30天进行了主要的手术手术。•如果您感染，尤其是伴随着白细胞（白细胞减少）的降低的感染。
多发性骨髓瘤双特异性抗体常见问题解答
多发性骨髓瘤双特异性抗体常见问题 2024 年 2 月 26 日 文字记录 Mary DeRome (MMRF)：欢迎大家，感谢您参加今天关于多发性骨髓瘤双特异性抗体治疗常见问题的会议。我是多发性骨髓瘤研究基金会 (MMRF) 医学传播和教育高级总监 Mary DeRome。今天，我与田纳西州纳什维尔田纳西肿瘤学的医学博士 Jesus Berdeja 和佛罗里达州坦帕莫菲特癌症中心的医学博士 Melissa Alsina 一起参加。患者和护理人员对双特异性抗体疗法及其在多发性骨髓瘤各个阶段中不断扩大的作用有很多疑问。因此，让我们尝试回答我们在最近关于双特异性抗体的网络研讨会上收到的一些问题。让我们首先回顾一下什么是双特异性抗体疗法，然后开始讨论。Berdeja 博士，您能否大致解释一下双特异性抗体疗法的工作原理，以及哪些治疗方法已被批准用于治疗多发性骨髓瘤以及它们用于治疗的哪个阶段？Jesus Berdeja，医学博士：这显然是一个非常好的问题。因此，双特异性抗体是具有 2 个靶标的单克隆抗体，与抗体 daratumumab (Darzalex) 或 isatuximab (Sarclisa) 不同，它们是只有 1 个靶标的单克隆抗体。通常靶标是骨髓瘤细胞，然后抗体会向免疫系统发出信号，杀死骨髓瘤细胞。另一方面，双特异性抗体有 2 个靶标。一个靶标结合骨髓瘤细胞，另一个靶标结合 T 细胞。通过这样做，它会激活 T 细胞，这几乎就像套住 T 细胞来杀死骨髓瘤细胞一样。你基本上是在强迫或将 T 细胞重定向到骨髓瘤细胞。这些疗法实际上相当不错，目前有 3 种在美国获得 FDA 批准 - 2 种针对 BCMA，1 种针对 GPRC5D。针对 BCMA 的双特异性抗体都有相同的适应症，即 4 种先前的治疗方法，并且有先前的蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米 (Velcade) 型药物；先前的免疫调节药物 (IMiD)；来那度胺 (Revlimid) 型药物；以及先前的抗 CD38 抗体，如 Darzalex。Teclistamab (Tecvayli) 和 elranatamab (Elrexfio) 是针对 BCMA 的双特异性抗体，而 talquetamab (Talvey) 是针对 GPRC5D 的双特异性抗体。Mary DeRome (MMRF)：所以，这些是目前的“大”双特异性抗体。而且，我认为我们可能即将在不久的将来获得另外几个批准。我们稍后会详细讨论这一点。Alsina 博士，您能否概述一下双特异性抗体疗法的给药方式以及患者开始接受此类疗法时可以期待什么？给药频率是多少，患者应该接受这种疗法多长时间？