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香港医师学会
和急性肾衰竭（肌酐700 mmol/L）。骨髓活检显示75％的多形浆细胞，Posi-Tron发射断层扫描（PET）扫描显示出大量的广义骨病变。遗传学显示出1q21扩增，她的无血清轻链（SFLC）Kappa水平为10,009 mg/ml（正常2.3-19.4）。在公共环境中，她接受了4个月的硼替佐米，沙利度胺和dexa-甲苯酮的治疗。有部分响应，然后是逐渐进展（图1）。治疗已更改为Carfilzo-MIB，Daratumumab和Lenalidomide；随后，加入每周的环磷酰胺，pomalidomide取代了Lenalidomide。但是，SFLC继续升高到4000 mg/ml，PET显示出新的骨盆浆细胞瘤。在2023年10月，她成为香港唯一有资格富有同情使用辉瑞（Pfizer）的注射Elranatamab的病人。使用标准的院内升级给药，地塞米松作为细胞因子释放综合征（CRS）的覆盖率。这稳定在每周的剂量8周，然后每两周一次。
针对胶质母细胞瘤的蛋白酶体抑制剂 - 细胞毒性的分子机制，临床试验的进展以及用于个性化医学的观点
摘要：蛋白酶体抑制剂是针对蛋白酶体的蛋白水解活性的部分，在某些血液学恶性肿瘤中表现出效率，在包括胶质细胞瘤（GBM）在内的其他类型的癌症中表现出效率。它们会干扰蛋白酶体调节的蛋白质水平，并导致GBM细胞的细胞周期抑制和凋亡。细胞周期抑制剂p21和p27的积累，以及生存的分子NFKB，Survivin和MGMT的水平降低，蛋白酶体抑制剂的细胞毒性是单独使用或与抗GBM细胞固定药物替莫泽尔疗法（TMZ）相结合时的蛋白酶体抑制剂的基础。在临床前研究中收集的证据证实了采用了两种最有前途的蛋白酶体抑制剂Bortezomib和Marizomib的临床试验的设计。最初评估了药物安全性剂量，最大耐受剂量以及与其他药物的相互作用，主要是在复发性GBM患者中。在2021年设计并完成了对接受Marizomib作为Stupp方案辅助的新诊断为GBM患者的III期研究，Stupp方案将患者作为平行控制臂进行了设计和完成。这项III阶段研究的数据表明，马里佐米不能改善GBM患者的PFS和OS；但是，对每个患者肿瘤的遗传和表观遗传背景的进一步分析可能会阐明单个患者对蛋白酶体抑制的敏感性。GBM细胞的突变和表观遗传组成，例如对TP53和PTEN的遗传改变或MGMT启动子甲基化水平实际上可能决定对蛋白酶体抑制的反应。
氧化石墨烯纳米级平台增强了抗...
基于石墨烯的2D纳米材料具有独特的物理化学特征，可以在各种生物医学应用中使用，包括化学治疗剂的运输和表现。在多形胶质母细胞瘤（GBM）中，肿瘤内施用的薄石墨烯氧化石墨烯（GO）纳米片在整个肿瘤体积中表现出广泛的分布，而不会影响肿瘤生长，也不会扩散到正常的脑组织中。这种肿瘤内定位和分布可以为GBM微环境的治疗和调节带来多种机会。在这里，描述了原位GBM小鼠模型中GO纳米片分布的动力学，并利用薄GOETEs作为平台的一种新颖的纳米纳米化学化学治疗方法，可用于非共价复杂的蛋白酶体抑制剂bortezomib（BTZ）。通过GO的表征：BTZ复合物，在体外持续的BTZ生物学活性在GO表面上的高负载能力。在体内，与两种原位GBM小鼠模型中的游离药物相比，BTZ复合物的单个小量内给予：BTZ复合物显示出增强的细胞毒性效应。这项研究提供了证据表明，薄和小的Goets通过在本地增加生物利用药物浓度而成为GBM治疗的纳米级平台的潜力，从而提高了治疗性的影响。
将 FDA 批准的药物重新用作治疗抑制剂......
摘要 胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人中最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。GBM 的致命性在于其高度侵袭性、浸润性和神经破坏性，导致治疗失败、肿瘤复发和死亡。即使采用目前的手术、放疗和化疗等标准治疗方法，存活的肿瘤细胞也会侵入整个大脑。我们之前已经表明，这种侵袭性表型是由富含肌动蛋白的膜基结构（称为侵袭性伪足）促成的。在经治疗后存活下来的 GBM 细胞中，侵袭性伪足的形成和基质降解活性增强。药物再利用提供了一种识别现有药物新治疗应用的方法，而无需发现或开发以及相关的临床实施时间。我们研究了几种 FDA 批准的药物，因为它们既可以作为降低细胞活力的细胞毒性药物，也可以作为 GBM 细胞系中的“抗侵袭性伪足”药物。根据细胞毒性特征，我们选择了三种药物，即硼替佐米、依维莫司和氟达拉滨，以测试它们对 GBM 细胞侵袭的影响。这三种药物除了降低 GBM 细胞活力外，还降低了辐射/替莫唑胺诱导的侵袭性足活动。这些药物表现出有效的特性，值得进一步研究，并有可能作为 GBM 治疗方案的一部分实施。
针对NSD2介导的SRC-3液体＃8364
化学抗性的发展是多发性骨髓瘤（MM）临床管理失败的主要原因，但是相互作用以赋予这种化学抗性的遗传和表观遗传畸变仍然未知。在本研究中，我们发现高类固醇受体共激活剂3（SRC-3）表达与基于硼替佐米（BTZ）的MM患者的复发/难治性和不良结局相关。此外，在永生的细胞系中，高SRC-3增强了对蛋白酶体抑制剂（PI）诱导的凋亡的抗性。过表达的组蛋白甲基转移酶NSD2在具有T（4; 14）易位的患者中或在BTZ耐药的MM细胞中通过增强其液相 - 液相分离以超天然修饰的组蛋白H3赖氨酸36赖氨酸36二甲基化（H3K36MEE2）的模态，从而使SRC-3升高升高。使用新开发的抑制剂SI-2靶向SRC-3或其与NSD2的相互作用，使BTZ处理敏感并克服了体外和体内耐药性。总而言之，我们的发现阐明了MM获得的耐药性耐药性中先前未识别的SRC-3和NSD2编排，并表明SI-2可能会在MM患者中克服耐药性。
APOBEC3B 报告骨髓瘤细胞系识别导致 APOBEC3B 表达的 DNA 损伤反应途径
载脂蛋白 B mRNA 编辑酶催化多肽样 (APOBEC) DNA 胞嘧啶脱氨酶 3B (A3B) 是一种 DNA 编辑酶，可诱导多发性骨髓瘤和其他各种癌症的基因组 DNA 突变。APOBEC 家族蛋白高度同源，因此研究癌细胞中 A3B 的生物学尤其困难。为了轻松全面地研究 A3B 在骨髓瘤细胞中的功能，我们使用 CRISPR/Cas9 生成了 A3B 报告细胞，其中包含 3 × FLAG 标签和整合在 A3B 基因末端的 IRES-EGFP 序列。这些报告细胞稳定表达 3xFLAG 标记的 A3B 和报告基因 EGFP，并且这种表达会受到已知刺激物（例如 PMA）的增强。相反，shRNA 敲低 A3B 会降低 EGFP 荧光和 3xFLAG 标记的 A3B 蛋白水平。我们利用这些细胞系筛选了一系列抗癌疗法，并发现大多数常规疗法（如抗代谢药物或放射疗法）会加剧内源性 A3B 表达，但最近的分子靶向疗法（包括硼替佐米、来那度胺和埃罗妥珠单抗）不会加剧内源性 A3B 表达。此外，在用抗代谢药物治疗时，ATM、ATR 和 DNA-PK 的化学抑制会抑制 EGFP 表达。这些结果表明 DNA 损伤通过 ATM、ATR 和 DNA-PK 信号传导触发 A3B 表达。
急性髓系白血病中的异常核因子 κB 活性：从分子发病机制到治疗靶点
过去十年，急性髓系白血病 (AML) 患者的总体生存率并未显著提高。分子靶向药物有望改变 AML 的治疗前景。核因子 κB (NF-κB) 通过打开和关闭其一长串靶基因来控制大量生物过程。在 AML 中，40% 的病例检测到组成型 NF-κB，其异常活性使白血病细胞能够逃避凋亡并刺激增殖。这些事实表明，NF-κB 信号通路在 AML 的发展中起着根本性的作用，它是 AML 干预的一个有吸引力的靶点。本综述总结了我们目前对 NF-κB 信号转导的了解，包括经典和非经典 NF-κB 通路。然后我们特别强调了哪些因素导致了 AML 中 NF-κB 活性的异常激活，随后概述了 FDA 批准的首个蛋白酶体抑制剂硼替佐米 (Velcade ® ) 的 8 项重要临床试验，硼替佐米也是一种 NF-κB 抑制剂，该药物与其他治疗药物联合用于 AML 患者。最后，本综述讨论了 NF-κB 抑制剂在 AML 治疗中的未来方向，尤其是针对白血病干细胞 (LSC)。
急性淋巴细胞白血病的靶向治疗
摘要：过去十年，我们对急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的各种遗传病变的理解有了重大飞跃。下一代测序已导致识别出对预后具有重大影响的驱动突变，并定义了 BCR-ABL 样 ALL 等实体，其中酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和 JAK 抑制剂等靶向疗法可能在其治疗中发挥作用。在费城阳性 ALL 中，将 TKI 引入一线治疗方案已经改变了患者的治疗结果。在 B-ALL 中，针对表面受体 CD19、CD20 和 CD22 的药物，包括单克隆抗体、双特异性 T 细胞接合剂、抗体药物偶联物和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞，已显示出显着的活性，但具有独特的毒性，并对治疗顺序产生影响。T-ALL 的进展落后于 B-ALL 的进展。然而，奈拉滨、硼替佐米和 CAR-T 细胞疗法等靶向 T 细胞抗原的药物已被研究，并取得了令人鼓舞的结果。随着我们对 ALL 疾病生物学的了解不断加深，我们通过 BH3 模拟物、趋化因子和表观遗传调节剂靶向凋亡等途径的能力也在不断增强。本综述旨在重点介绍 ALL 中一系列现有和新兴的靶向疗法，探索其作用机制并讨论其使用的当前证据。
化疗引起的周围神经病变
化疗引起的周围神经病变 (CIPN) [1] 是某些神经毒性抗癌药物（如铂类化合物、紫杉烷、长春花生物碱和硼替佐米 [2]）的常见且令人衰弱的副作用。CIPN 可导致手脚疼痛、麻木、刺痛和功能丧失，影响癌症患者的生活质量和生存率 [3]。2023 年，美国报告了约 200 万例新发癌症病例，据报道约 58% 的患者需要某种形式的化疗 [4,5]。其中，铂类和紫杉烷类药物等神经毒性化疗药物最常用，据估计 50% - 70% 的癌症患者接受铂类疗法作为其治疗方案的一部分 [6]。在 2014 年的一项研究中，研究人员对 30 项临床研究中接受过各种神经毒性化疗的 4,179 名癌症患者进行了研究，研究结果显示这些患者的 CIPN 总患病率为 48% [7]。患病率因治疗后的时间范围而异，约 68% 的患者在治疗后 1 个月出现 CIPN，60% 在 3 个月后出现 CIPN，30% 在 6 个月后出现 CIPN [7]。然而，CIPN 患病率因化疗类型而异，奥沙利铂的 CIPN 发生率最高，约为 71%，紫杉醇在治疗后 6 个月的患病率为 63% [8]。另一篇综述描述了铂类药物依赖性 CIPN 患病率为 70% - 100%，紫杉烷类药物为 11% - 87%，
2020美国血液学会年会多发性骨髓瘤治疗取得重大进展
多发性骨髓瘤（MM）的治疗在过去二十年中取得了长足的进步。然而，在COVID-19大流行的条件下，治疗策略也进行了相应的修改。在美国血液学会2020年年会上，针对适合或不适合移植的患者，报告了许多新药、更新的试验和骨髓瘤的重大进展。自体干细胞移植（ASCT）的意义、新药开发和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞等热门话题被广泛讨论。三联方案硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）被推荐作为标准的一线治疗，添加第四种药物可提高疗效和生存率。即使在四联诱导的时代，ASCT的价值仍然毋庸置疑。双药维持治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物）可克服高风险患者的不良结果。对于复发/难治性骨髓瘤 (RRMM) 患者，selinexor 和 venetoclax 等新型药物效果更佳。CAR-T 细胞和其他细胞表面靶向疗法也有望成功。版权所有 © 2021 中华医学会。由 Elsevier BV 代表科爱传播有限公司提供出版服务。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。