摘要。背景/目的:迫切需要开发新药,以改善骨肉瘤 (OS) 的预后。在本研究中,我们试图确定针对骨肉瘤的新分子靶向药物组合。材料和方法:使用包含 324 种化合物的库。对于第一次筛选,用每种化合物处理 MG-63 OS 细胞并测量细胞活力。在确定最佳候选化合物后,将该化合物纳入第二次筛选。确定最有效化合物的组合。检查该组合的抗增殖作用,并通过蛋白质印迹分析评估细胞信号传导机制。使用 143B OS 小鼠进行体内抗肿瘤测试。结果:在第一次筛选中,硼替佐米被选为有效药物。在第二次与硼替佐米的筛选中,选择了依维莫司。与单独使用这些药物的单一疗法相比,这种组合显示出对细胞增殖的协同抑制作用。与单药治疗相比,联合治疗提高了裂解多聚(ADP-核糖)聚合酶、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-8 和胱天蛋白酶-9、磷酸化 c-Jun N 端激酶和 P38 的水平。相反,c-MYC 原癌基因 bHLH 转录因子、survivin 和磷酸化细胞周期蛋白 D1 的水平降低。该组合有效诱导细胞凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中,联合治疗显著抑制肿瘤生长。结论:依维莫司和
摘要。背景/目标:新药物的开发迫切需要用于改善骨肉瘤(OS)预后的新治疗策略。在这项研究中,我们试图确定OS新分子靶向剂的组合。材料和方法:使用了包含324种化合物的库。首次筛选,用每种化合物处理MG-63 OS细胞,并测量细胞活力。确定最佳候选化合物后,该化合物被包括在第二次筛选中。确定了最有效化合物的组合。检查了组合的抗增殖作用,并通过Western印迹分析评估了细胞信号传导机制。143B含OS的小鼠用于体内抗肿瘤测试。结果:在首次筛选中,选择硼替佐米作为有效药物。在第二次使用硼替佐米的筛选中,选择了依维莫司。与单独的每种药物相比,与单一药物相比,这种组合对细胞增殖有协同抑制作用。与单一疗法相比,联合治疗增强了裂解的聚(ADP-核糖)聚合酶,caspase-3,caspase-8和caspase-9,磷酸-C-C-J-Jun N末端激酶和p38的水平。相反,C-MYC原始癌基因BHLH转录因子,survivin和phosho-cyclin d1的水平降低。组合有效诱导凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中,联合疗法显着抑制了肿瘤的生长。在体内分析中,联合疗法显着抑制了肿瘤的生长。结论:依维莫司和
治疗五分之一的患者(105/623; 17%)没有接受治疗。518/623患者(83%)至少接受了一条治疗,其中159(30%),208(40%)和151(30%)分别<65、65-75和> 75年。硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松(VCD)和硼替佐米/Melphalan/泼尼松(VMP)分别是最常见的第一线疗法,分别为30%和21%。343/518(66%)患者未接受自体干细胞移植(自动-SCT)。Lenalidomide/地塞米松(RD)是那些未接受自动SCT的人最常见的(40%)第二行治疗。平均患者接受了2种治疗线的中位数(范围1-11)。年龄,<65、65-75和> 75年,对治疗线的数量没有任何影响,即2(1-11),2(1-8)和2(1-8)。同种异体干细胞移植(Allo-SCT)被给4例患者,为3 RD(n = 2),第五或第八疗法。在三种或更多的治疗线后,施用了诸如达拉图珠单抗,elotuzumab,carfilzomib和pomalidomide之类的新药物。在补充图1a中显示了针对没有自动SCT的患者的前四种疗法概述。
darzalex20 mg/ml浓缩液用于输注溶液和1,800 mg注射溶液。处方信息主动成分:daratumumab在开处方之前,请参阅产品特征摘要(SMPC)。指示:新诊断的多发性骨髓瘤:与成年人中的多纳拉程胺/地塞米松或bortezomib/melphalan/prednisone结合使用,不符合自体干细胞移植:与bortezomib,thalidomide和thalidomide and Texamethasone actlofict in Cell intlocic in Cell inforlogy intplant in tlyology in Cell intlogicals insologic in Outologic in Outologic in Cell indofical intlogic in Cell。复发/难治性多发性骨髓瘤:成年人的单一疗法,其先前疗法包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂,并且在上一次治疗中表现出疾病进展。与Lenalidomide/Dexamethasone或Bortezomib/Dexamethasone结合使用,他们接受了≥一种先前疗法的成年人。darzalex SC:与五层胺和地塞米松结合使用多发性骨髓瘤的成年患者,这些患者接受了一种先前的疗法,其中含有一种蛋白酶体抑制剂和多纳维替胺,并且是多纳替胺 - 厌食症或至少接受过两种先前疾病的治疗疗法,并在包括Lenalidomide和Protibor的疗法中进行了疾病。与硼替佐米,列纳莱度胺和地塞米松结合使用,用于治疗有资格接受自体干细胞移植的新诊断为多发性骨髓瘤的成年患者。Al淀粉样变性:Darzalex SC与环磷酰胺,硼替佐米和地塞米松结合使用,用于治疗新诊断的已诊断出的全身轻链(AL)淀粉样变性的成年患者。泼尼松)。剂量和管理:由医疗保健专业人员进行管理,可用的复苏设施,静脉内(IV)输注或皮下注射(SC)注射。进行SC注射,仅首先需要复苏设施。 成人剂量:IV剂量16 mg/kg身体。 用氯化钠稀释0.9%溶液进行注射,并通过静脉输注给药。 sc剂量:注射15 ml Darzalex溶液在大约3-5分钟内根据给药时间表在大约3-5分钟内向腹部的皮下组织注射15毫升。 患者> 120千克,扁平剂量1,800毫克SC,未建立功效。 进行SC注入,不建议根据体重进行调整。 检查小瓶标签,以确保按规定给出适当的配方(IV或SC配方)和剂量。 使用Darzalex管理的药物剂量和时间表,请参阅SMPC 4.1和相应的SMPC。 有关更多详细信息,请参阅SMPC。 建议对输注/注射相关反应的治疗(IRR)的伴随药物:给药前1-3小时(皮质类固醇,抗染料药和抗组胺药)进行治疗前IV次输注/ SC注射药物。 为SC注射,可以从第一个剂量口服前药物。 当地塞米松是背景青年特异性皮质类固醇时,该剂量将在输注天时成为治疗。 如果在输液日给出的地塞米松,请勿服用其他背景方案特异性皮质类固醇(例如进行SC注射,仅首先需要复苏设施。成人剂量:IV剂量16 mg/kg身体。用氯化钠稀释0.9%溶液进行注射,并通过静脉输注给药。sc剂量:注射15 ml Darzalex溶液在大约3-5分钟内根据给药时间表在大约3-5分钟内向腹部的皮下组织注射15毫升。患者> 120千克,扁平剂量1,800毫克SC,未建立功效。进行SC注入,不建议根据体重进行调整。检查小瓶标签,以确保按规定给出适当的配方(IV或SC配方)和剂量。使用Darzalex管理的药物剂量和时间表,请参阅SMPC 4.1和相应的SMPC。有关更多详细信息,请参阅SMPC。建议对输注/注射相关反应的治疗(IRR)的伴随药物:给药前1-3小时(皮质类固醇,抗染料药和抗组胺药)进行治疗前IV次输注/ SC注射药物。为SC注射,可以从第一个剂量口服前药物。当地塞米松是背景青年特异性皮质类固醇时,该剂量将在输注天时成为治疗。如果在输液日给出的地塞米松,请勿服用其他背景方案特异性皮质类固醇(例如IV后输注/ SC注射药物应施用,以降低延迟IRN的风险:管理口服皮质类固醇。如果患者在前三个SC注射后没有大量IRR,则可以停止注射后皮质类固醇(不包括任何背景治疗方案)。考虑有慢性阻塞性肺疾病史的患者的支气管扩张剂和吸入的皮质类固醇。Darzalex输注:任何等级/严重性IRR,立即中断Darzalex注入并管理症状。重新启动Darzalex输注:降低输注率(请参阅SMPC); 4级IRR(或第三级出现3级) - 永久中断。不建议减少Darzalex的剂量。考虑抗病毒预防以预防带状疱疹病毒重新激活。老年人/肾功能障碍/肝损伤:无剂量调整。
小儿急性髓样白血病(AML)至少30%的患者仍然是致命疾病,这强调需要改善疗法和更好的风险地层。作为蛋白质是(EPI)遗传和环境改变的统一特征,通常由新型的化学治疗剂靶向,我们研究了小儿AML的蛋白质组学景观。使用296个严格验证的抗体的反相蛋白阵列,在500个散装白血病患者样品和30个对照CD34 +细胞样品中测量了蛋白质表达和激活水平。基于强烈的复发蛋白表达表达术,应用了多步元分析方法,并鉴定出九种蛋白质表达特征(PRSIG)。prsig与细胞遗传学和突变状态有关,并且预后有利或不利。基于治疗的分析(即ADE vs。ade plus硼替佐米)识别出与Ade Plus Bortezomib更好的三个Prsig,而不是单独使用ADE。当Prsig在细胞遗传风险基团的背景下进行研究时,PRSIG在多变量分析后独立进行了抑制,这表明蛋白质组学与当前的分类系统相结合。蛋白质。可以鉴定出与正常差异表达的某些明显差异表达的蛋白质,这形成了一种假设的人称药物的平台。
摘要 针对 CD138(一种明确的多发性骨髓瘤 (MM) 抗原)的治疗尚未获准用于患者。我们在此开发并确定了 VIS832 的临床前疗效,VIS832 是一种新型治疗性单克隆抗体 (MoAb),具有分化的 CD138 靶标,可与 BB4 结合,是 indatuximab ravtansine (BT062) 的抗 CD138 MoAb 支架。VIS832 表现出增强的 CD138 结合亲和力,并且显著提高了杀死 MM 细胞系和自体患者 MM 细胞的效力,无论对目前的标准治疗疗法有无耐药性,通过强大的抗体依赖性细胞毒性和由 NK 和巨噬细胞效应细胞介导的吞噬作用。具体而言,靶向 CD38 的达雷木单抗耐药 MM 细胞对 VIS832 高度敏感,与达雷木单抗不同,VIS832 不会影响 NK 细胞。VIS832 的最大细胞溶解作用优于达雷木单抗,这对应于 MM 细胞中 CD138 水平高于 CD38。此外,VIS832 与来那度胺或硼替佐米协同作用以消耗 MM 细胞。重要的是,次优剂量的 VIS832 作为单一疗法抑制了体内播散性 MM1S 肿瘤(P < 0.0001),并迅速消除了同时接受硼替佐米治疗的所有小鼠的骨髓瘤负担,宿主存活率为 100%。综上所述,这些数据有力地支持 VIS832 单独或联合治疗的临床开发,用于复发和难治性患者的 MM 治疗,同时指出其在早期疾病干预中的潜在治疗用途。
Lymphoma: Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) , denileukin diftitox (Ontak) , brentuximab vedotin (Adcetris) , rituximab (Rituxan) , vorinostat (Zolinza) , romidepsin (Istodax) , bexarotene (Tartene) , borzotremi (Velcatremia) (Velcatremia) tyn) , ibrutinib (Imbruvica) , siltuximab (Sylvant) , idelalisib (Zydelig) , belinostat (Beleodaq) , obinutuzumab (Gazyva) , nivolumab (Opdivo) , pembrolizumab (Keytruda) , rituximab and hyaluronidase (Rhuman hydroxide) Aliqopa) , axicabtagene ciloleucel (Yescarta) , acalabrutinib (Calquence) , tisagenlecleucel (Kymriah) , venetoclax (Venclexta) , mogamulizumab-kpkc (Poteligeo) , duvelisib (Copiktra) , poltuzutinib-poladopinib (Bruxiq, Zanquiq) insa) , tazemetostat hydrobromide (Tazverik) , selinexor (Xpovio) , tafasitamab-cxix (Monjuvi) , brexucabtagene autoleucel (Tecartus) , crizotinib (Xalkori) , umbralisib tosylate (Ukoniq) , mara lisocab (Bleugene)
硼替佐米已成功治疗多发性骨髓瘤,但对实体瘤无效,神经病变、血小板减少症和耐药性的出现等毒性促使人们努力寻找替代的蛋白酶体抑制剂。双苄基哌啶酮(如 RA190)共价结合 ADRM1/RPN13,这是一种泛素受体,支持识别蛋白酶体的多泛素化底物及其随后的去泛素化和降解。虽然这些候选 RPN13 抑制剂 (iRPN13) 在小鼠癌症模型中显示出有希望的抗癌活性,但它们的类药物特性并不理想。在这里,我们描述了 Up284,一种新型候选 iRPN13,它具有一个中心螺碳环,代替了 RA190 有问题的哌啶酮核心。来自不同癌症类型(卵巢癌、三阴性乳腺癌、结肠癌、宫颈癌和前列腺癌、多发性骨髓瘤和胶质母细胞瘤)的细胞系对 Up284 敏感,包括几种对硼替佐米或顺铂有抗性的细胞系。Up284 和顺铂在体外表现出协同细胞毒性。Up284 诱导的细胞毒性与线粒体功能障碍、活性氧水平升高、极高分子量多泛素化蛋白质聚集体的积累、未折叠蛋白质反应和细胞凋亡的早期发生有关。Up284 和 RA190,但不是硼替佐米,在体外增强了抗原呈递。Up284 在数小时内从血浆中清除,并在 24 小时内在主要器官中积聚。单剂量 Up284 经腹膜内或口服给药于小鼠,可抑制肌肉和肿瘤中的蛋白酶体功能,持续时间超过 48 小时。在重复剂量研究中,小鼠对 Up284 的耐受性良好。Up284 在异种移植、同源和基因工程小鼠卵巢癌模型中表现出治疗活性。
异丙嗪,右苯甲胺])。至少对于前4个输注,静脉注射路线是首选的。The above recommended dose of dexamethasone (oral or intravenous) corresponds to the total dose to be administered only once before the infusion, as part of the premedication and the backbone treatment, before isatuximab and pomalidomide, before isatuximab and carfilzomib, and before isatuximab, bortezomib, and lenalidomide administration.推荐的预性剂应在开始Sarclisa输注之前15-60分钟。对萨尔克萨(Sarclisa)的前4个行政部门没有输注反应的患者可能需要重新考虑后续预科。中性粒细胞减少症的使用刺激菌落刺激因素(例如g-CSF)来减轻中性粒细胞减少症的风险。如果3级或4级中性粒细胞减少或热中性粒细胞减少症和/或中性粒细胞减少感染,则应延迟或省略Sarclisa给药直至恢复(请参阅第4.4节)。应根据治疗期间根据治疗指南进行预防抗菌和抗病毒预防(例如带状疱疹预防)(请参见第4.4节)。posology
Brand Name Generic Name ARALAST NP ALPHA-1-PROTEINASE INHIBITOR, HUMAN ARRANON NELARABINE ARZERRA OFATUMUMAB VIAL APHEXDA MOTIXAFORTIDE ASCLERA POLIDOCANOL ASPARLAS CALASPARGASE PEGOL-MKNL AVASTIN BEVACIZUMAB AVEED TESTOSTERONE UNDECANOATE INJECTION AZATHIOPRINE INJECTION AZEDRA IOBENGUANE IODINE-131 BAL IN OIL DIMERCAPROL BAVENCIO AVELUMAB BCG LIVE, INTRAVESICAL BELEODAQ BELINOSTAT BELRAPZO BENDAMUSTINE BENDEKA BENDAMUSTINE BENLYSTA BELIMUMAB VIAL BEOVU BROLUCIZUMAB-DBLL BEQVEZ FIDANACOGENE ELAPARVOVEC-DZKT BESPONSA INOTUZUMAB OZOGAMICIN BICNU CARMUSTINE BLEOMYCIN BLINCYTO BLINATUMOMAB BORTEZOMIB BREYANZI LISOCABTAGENE MARALEUCEL BRIVIACT BRIVARACETAM VIAL BUSULFEX BUSULFAN INJECTION BYFAVO REMIMAZOLAM BYOOVIZ RANIBIZUMAB-NUNA CAFCIT CAFFEINE CITRATE INJECTION CALCITRIOL INJECTION CAMPTOSAR IRINOTECAN CARBOCAINE Mepivacaine Carboplatin Cannitor Levocannitine注入Carvykti Ciltacabtagene Autoleucel casgevy casgevy exagamglogene autotemcel autotemcel cerebel cerebyx fosphenytoin