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结合DNA 4向Holliday连接的有机金属柱子
剑桥，鲁滨逊路，剑桥CB2 0RE，英国。§目前针对Douglas F. Browning的讲话，阿斯顿大学生物科学学院，伯明翰B4 7et，英国，摘要：Holliday 4-Way连接是重要的生物DNA过程的关键（插入，插入，推荐和维修），并且是富有成效的结构，是开放式或封闭式构造的动力结构，采用开放式构造表现出开放式的活跃形式。四元素金属 - 苏普拉电柱在圆柱核周围显示芳基面，从而使它们具有与开放式DNA连接的中心空腔相互作用的理想结构。结合了实验研究和MD模拟，我们表明，Au柱可以以开放形式结合DNA 4向连接（Holliday连接），这是一个以前由合成剂访问的结合模式。Au pil-larplexes也可以结合设计的三向连接，但是它们的尺寸较大，使他们可以打开并扩展该连接，破坏了基本配对，这表现出增加的流体动力大小和较低的连接热稳定性。在高载荷时，它们将4路和3路连接重新安排到Y形DNA叉中，以增加可用的连接样结合位点。结构相关的Ag菌粒显示出相似的DNA连接结合行为，但溶液稳定性较低。这种柱状结合与（但补充）的金属 - 苏普拉电圆柱体形成对比，该圆柱体更喜欢3路交叉，我们表明可以将4向连接点重新布置为3路交界结构。在人类细胞中的研究，确认柱子确实到达了细胞核，其抗增生活性的水平与顺铂相似。pillexes结合开放的四向连接的能力会产生令人兴奋的可能性，以调节和切换生物学中的这些结构，以及合成核酸纳米结构中，它们是关键的组件。这些发现提供了一个新的路线图，用于使用金属 - 苏普拉氨分子方法来靶向高阶连接结构，并扩展了可用于将生物活性连接器固定器设计到有机化化学的工具箱。
是什么使得意识理论不科学？
涉及 IIT, Derek H. Arnold 1 , Mark G. Baxter 2 , Tristan A. Bekinschtein 3 , Yoshua Bengio 4, 5 , James W. Bisley 6,7 , Jacob Browning 8 , Dean Buonomano 6,7,9 , David Carmel 10 , Marisa Carrasco 11 , Peter Carruthers 13 , 13 Olivia Carter 14 , Dorita HF Chang 15 , Ian Charest 16 , Mouslim Cherkaoui 7 , Axel Cleeremans 17 , Michael A. Cohen 18,19 , Philip R. Corlett 20,21,22 , Kalina Christoff 23 , Sam Cumming 24 , Betrice A. Gelder 25 , Felipe De布里加德26,27,28,29，丹尼尔·C·丹尼特 30，纳丁·迪杰斯特拉 31，阿德里安·多里格 32,33，保罗·E·杜克斯 1，斯蒂芬·M·弗莱明 34,31，基思·弗兰克什 35，克里斯·D·弗里加德 31，莎拉·加芬克尔 36，梅尔文·A·古德尔 38.39 , Jacqueline Gottlieb 40.41 , Jake Hanson 42 , Ran R. Hassin 43.44 , Michael H. Herzog 45 , Cecilia Heyes 46.47 , Po-Jang Hsieh 48 , Shao-Min Hung 49 , Robert Kentridge , Kna Tomas 50 51,52 , Nikos Konstantinou 53 , 康拉德·科丁54,55,56,57 , Timo L. Kvamme 58 , Sze Chai Kwok 29,59 , Renzo C. Lanfranco 60 , Hakwan Lau 61, 62, 63 , Joseph Le Doux , 65, Alan Lee 65 67 , Camilo Libedinsky 68 , Matthew D. Lieberman 7 ,林英东 69 , 刘家悦 61,70 , Maro G. Machizawa 71,72,73 , Janet Metcalfe 74 , Matthias Michel 75 , Kenneth D. Miller , 78, 717, Partha 71,79 , Partha P. Mitra 80 , Dean Mobbs 81,82 , Robert M.豪尔赫·莫克 83莫拉莱斯 84, 85 、米尔托·米洛普洛斯 86 、布赖恩·奥德加德 87 、查尔斯 C.-F.或 88 ，阿德里安·M·欧文 38,39,89 ，大卫·佩雷普利奥奇克 90 ，弗朗哥
审查平衡行为：探索PCOS发病机理和治疗前沿中的肠道微生物褐色脂肪组织轴
多囊性卵巢综合征（PCOS）是一种普遍的生殖，内分泌和代谢疾病，影响了5-18％的世界宽女性，发病率上升。高辅助血症和胰岛素抵抗是有助于PCOS的两个关键病理生理因素，这两种因素都导致了各种健康问题，例如月经不规则，肥胖，葡萄糖和脂质稳态功能障碍，不育，心理障碍，心理障碍，以及心血管疾病和脑脑疾病。尽管进行了持续的研究，但PCOS的起源和发病机制仍然难以捉摸；对于PCOS女性，临床需要更简单，更有效，更持久，更全面地治疗。肠道轴是代谢，内分泌功能和免疫反应的关键调节途径，近年来在对病因和治疗新陈代谢疾病的研究（例如2型糖尿病）（例如2型糖尿病）和非酒精性脂肪肝疾病等代谢疾病的研究中引起了极大的兴趣。PCOS的最新研究表明，肠道菌群的同质性和系统发育多样性发生了重大变化。使用粪便菌群移植的动物研究证实了肠道菌群在调节PCOS中胰岛素敏感性和性激素平衡中的重要性。此外，研究表明，PCOS患者中棕色脂肪组织（BAT）的体积和/或活性减少，这种变化会改变脂肪因子释放，从而导致胰岛素抵抗和高雄激素血症，使PCOS的进展加剧。然而，需要对肠道轴的调节机制进行更多的研究，以便为PCOS生产更有效，舒适和安全的量身定制的治疗疗法。鉴于蝙蝠在增加能量消耗和减轻代谢参数方面的功能，激活蝙蝠或诱导白色脂肪组织的褐变的努力已成为PCOS的可能治疗方法。最近的研究表明，肠道菌群可以通过代谢物（例如短链脂肪酸和胆汁酸）以及肠脑轴影响蝙蝠的创造和活性。冷暴露，健康的节食，二甲双胍，减肥手术，类似胰高血糖素样肽1受体激动剂和褪黑激素，以通过影响肠道微生物群来调节蝙蝠活性，表现出明显的临床潜力。
J __ Df 杰出服务奖章。1. 按照总统指示，根据 1918 年 7 月 9 日国会批准的法案规定，杰出服务奖章授予美国陆军少将威廉·B·纳特 (William B. Nutter)，016095，服役时间：1946 年 3 月至 1962 年 2 月。2. 按照总统指示，根据 1918 年 7 月 9 日国会批准的法案规定，杰出服务奖章（第二橡树叶簇）授予查尔斯·D·帕尔默将军，以表彰他在重大责任岗位上做出的杰出贡献和杰出服务。
015519，美国陆军。1951 年 7 月至 1962 年 2 月。伊尔……SJLVER STAR。根据总统指示，根据《联合法案》的规定，
诗歌 中 爱情 与 自由 的 文学 分析
https://doi.org/10.62345/jads.2024.13.4.24 摘要 本研究对珀西·比希·雪莱诗歌中描绘的爱情和自由主题进行了全面的文学分析。虽然美、自然、创造力、神圣的想象、爱、自由和失落是浪漫主义时期常见的主题，但在这里，我们将对雪莱的诗歌作品进行细致的研究，并揭示这位浪漫主义诗人所描绘的爱情和自由的多面性。此外，本研究分析了发展爱情和自由主题的那些思想和要素。该研究基于定性研究方法，结合了文本分析研究方法。该研究符合浪漫主义的理论框架，为研究问题提供了全面的解决方案。该框架是在回顾与本研究相关的先前文献后制定的。本研究使用两种类型的数据：原始数据和次要数据。主要数据取自雪莱的五首诗，而次要数据则收集自在线期刊、研究文章和网页。所选诗歌通过浪漫主义的理论框架进行分析。这项研究的结果表明，爱与自由的主题贯穿了雪莱的诗歌。这项研究旨在为当前浪漫主义诗歌的学术讨论提供新的视角。它阐明了雪莱的诗歌作品，这些作品围绕着永恒的爱与自由主题，吸引了几代读者。这项研究很重要，因为它对雪莱的诗歌进行了细致的探究，以发现隐藏的爱与自由哲学。它很重要，因为它让读者熟悉雪莱的语言、意象和象征的风格运用，以便更好地描绘意义。关键词：探索、主题、爱、自由、诗歌、珀西·比希·雪莱。简介 珀西·比希·雪莱是英国浪漫主义诗人，生于1792年8月4日，卒于1822年7月8日，年仅29岁。他是英国浪漫主义时期的主要诗人之一，与拜伦和济慈一样属于英国文学浪漫主义时期的第二代。他对英国诗歌和文学的贡献在他去世后才得到认可。他对那个时代以及布朗宁、斯温伯恩、哈代和叶芝等后世作家和诗人的影响证明了他的诗歌天赋。此外，“作为一位伟大的浪漫主义诗人，雪莱也是一个政治激进分子，受到卢梭、潘恩、戈德温、沃斯通克拉夫特和利·亨特等思想家的影响”哈罗德（2004）。雪莱在他的诗歌中表现出对爱的追求，这是他的主要主题之一。“对雪莱来说，人类及其社会中支持和提升的力量是爱（或想象），爱是人类的本能，是人类的本能，是人类的本能。
llightle在2021年10月27日上午9:48
2021年9月2日，贝纳黛特·华雷斯·阿菲斯女士副管理人生物技术监管服务4700 River Rd，第98单元，MD 20737，亲爱的Bernadette Juarez女士：几个月前，我们已从生物技术监管服务（BRS）的确认过程（我们已经允许了一名基因（BRS），以便我们曾经有过一定的基因（BRS）。 20-324-01CR）。 但是，该请求被BRS拒绝，因为马铃薯是四倍体作物，我们的基因组编辑的马铃薯具有两个基因编辑，即使我们仅明确使用了一种类型的指导RNA（GRNA）。 由于我们的土豆不符合获得豁免状态的标准，尤其是单个基因编辑的存在，因此BRS建议我们应该提交我们要求进行监管状态审查（RSR）的请求。 因此，我们要求BRS评估使用基因组编辑技术开发的马铃薯线进行监管状态审查。 我们正在提供这封信中的信息，这可以帮助BRS对我们的基因组编辑的马铃薯线做出决定。 验证我们请求的基本信息包括以下内容：我们使用靶向单个GRNA（SGRNA）使用CAS9-核糖核蛋白（RNP）递送系统将马铃薯原生质体转染，以编辑STPPO2基因（编码多酚氧化酶，PPO），与含有糖果的棕色褐变相关联。 在获得的近110个独立的基因组编辑的土豆线中，我们根据PPO活性水平和褐变程度下降选择了2种褐变抑制的马铃薯（BSP）线（＃38和＃165）。 1。 2。 3。 4。贝纳黛特·华雷斯·阿菲斯女士副管理人生物技术监管服务4700 River Rd，第98单元，MD 20737，亲爱的Bernadette Juarez女士：几个月前，我们已从生物技术监管服务（BRS）的确认过程（我们已经允许了一名基因（BRS），以便我们曾经有过一定的基因（BRS）。 20-324-01CR）。但是，该请求被BRS拒绝，因为马铃薯是四倍体作物，我们的基因组编辑的马铃薯具有两个基因编辑，即使我们仅明确使用了一种类型的指导RNA（GRNA）。由于我们的土豆不符合获得豁免状态的标准，尤其是单个基因编辑的存在，因此BRS建议我们应该提交我们要求进行监管状态审查（RSR）的请求。因此，我们要求BRS评估使用基因组编辑技术开发的马铃薯线进行监管状态审查。我们正在提供这封信中的信息，这可以帮助BRS对我们的基因组编辑的马铃薯线做出决定。验证我们请求的基本信息包括以下内容：我们使用靶向单个GRNA（SGRNA）使用CAS9-核糖核蛋白（RNP）递送系统将马铃薯原生质体转染，以编辑STPPO2基因（编码多酚氧化酶，PPO），与含有糖果的棕色褐变相关联。在获得的近110个独立的基因组编辑的土豆线中，我们根据PPO活性水平和褐变程度下降选择了2种褐变抑制的马铃薯（BSP）线（＃38和＃165）。1。2。3。4。用于开发BSP系的方法不包括将任何异物DNA序列引入植物基因组中。相反，遗传修饰是由靶向DNA断裂的自然细胞修复过程中基本对（BP）缺失产生的，而没有外部提供的DNA修复模板。我们提出了两条BSP线，＃38和＃165，它们都是四倍体，在目标位点的STPPO2基因的四个等位基因中具有某些删除，即第38行中的两个BP删除和第165行中的四个BP删除。我们设计了SGRNA以专门针对STPPO2基因。此后，我们进行了原生质体转染以验证SGRNA。尽管STPPO属于多基因家族，但基因编辑仅在STPPO2中发生。在目标序列中均未修改其他ISO基因。除了被抑制的褐变外，获得的BSP系与非编辑的土豆没有差异。我们没有找到任何证据表明BSP线比控制线更容易受到害虫攻击。我们提供了与我们的工作相关的所有信息，以支持我们的应用程序，以对基因组编辑的BSP线进行监管状态审查。但是，如果您需要任何其他信息来协助审核程序，请告诉我。
2024 年年度报告 - Sylvania
理事会主席 Dave Hupp 于上午 10:35 宣布会议开始。会议达到法定人数（56），有 200 名投票成员出席。Nate 牧师邀请所有人进行屏幕上的开场祷告。 上次会议记录：未提出任何评论或更正。John Gonia 提出动议，接受 2023 年年度会议记录的书面内容，Warren Wright 附议。口头表决一致通过。 财务司司长报告（Mike Vince）：讨论了运营预算收到的捐赠。与 2022 年相比，总体减少约 24,000 美元，主要是由于季节性捐赠减少。Mike 指出，旧货出售（2023 年未举行）没有任何收入。Mike 回答了会众的问题。John Holshoe 提出动议，Joyce Barger 附议，批准所提交的财务司司长报告。一致通过。 2023 年财务报告 (Barry Shaner)：本年度赤字约为 58,000 美元。专用基金的捐赠高于过去几年。Barry 回答了会众的问题。Bill Hamilton 提出动议，Joyce Barger 附议，接受所提交的财务报告。经口头表决一致通过。2024 年预算提案 (Justin Black)：比 2023 年实际捐赠高出约 4%。增加员工工资、慈善捐款和建筑维护。预算中的牧师工资是两名全职牧师的工资。会众提问。Tina Johnson 谈到了建筑的维护。Carol Miller 询问了教堂的管道问题；Justin 和 Shannon 提供了信息。Raiden Browning 提出了一个问题，关于慈善捐款增加与合作伙伴的稳定金额以及如何确定。牧师 Melissa 回答。没有其他问题；2024 年预算的批准正在投票表决中。其他投票项目（Dave Hupp）：感谢 Michelle Lane 在理事会任职 6 年。选票上个人的介绍已进行。理事会：Dave Hupp、Kent Jackman、Dave Bell、Steve Sanderson 和平花园：John Holshoe 教会代表团：三人：Mandy Tetreau、Hunter Morrison 和 Kent Jackman 已同意参加 2024 年 6 月 1 日的教会大会。Dave Hupp 要求通过口头表决来派这些人参加。一致通过。Stefan Pomrenke 自愿成为第四位代表。牧师 Melissa 在收集和计票时分享了公告。Dave Hupp 讨论了牧师 Nate、牧师 Melissa 和 Ed Rupley（副主席）向会众提供的信件（附在选票中），这些信件涉及牧师 Nate 和会众的下一步行动。会众有几分钟时间阅读。会众没有提问。 Dave Hupp 讨论了 2023 年的两件大事：1) Nate 牧师退休，等待残疾批准；2) Carol 和 Harold Leupp 捐款偿还 CLC 抵押贷款。牧师 Nate 和 Addy Darm 随后在会众面前撕毁了抵押贷款。Warren Wright 询问 CLC 翼楼总共支付了多少钱。Shannon 表示大约 210 万美元。投票结果： 174 票赞成批准所提出的 2024 年预算，2 票反对 – 预算被委员会接受
α-蒎烯与没食子酸对酪氨酸酶活性影响的比较
文章历史：收到日期：2024 年 9 月 12 日/接受修订版日期：2024 年 11 月 16 日 © 2012 伊朗药用植物协会。保留所有权利 摘要 酪氨酸酶是黑色素合成的关键酶。因此，许多酪氨酸酶抑制剂已经在化妆品和药物中进行了测试。本研究的目的是比较没食子酸和 α-蒎烯的抗酪氨酸酶潜力。初步分析是使用分子对接方法进行的。然后，使用蘑菇酪氨酸酶进行实验室实验，以儿茶酚为底物，曲酸为酶的标准抑制剂。使用 DPPH 自由基评估没食子酸和 α-蒎烯的抗氧化活性。对接得分显示没食子酸对酪氨酸酶具有强结合亲和力（ΔG = -6.33 Kcal/mol），与Met 280形成H键，与His 263形成π-π堆积。α-蒎烯只能通过疏水相互作用与活性口袋结合，导致结合亲和力较低（ΔG = -3.89 Kcal/mol）。没食子酸表现出最高的抑制效果（IC 50 = 0.130 mg/mL），而α-蒎烯表现出较低的抑制能力（IC 50 = 0.392 mg/mL）。抑制类型为曲酸的竞争性抑制和没食子酸的非竞争性抑制。在DPPH自由基清除测试中，没食子酸和α-蒎烯的EC 50值分别为0.269 mg/mL和251.2 mg/mL。计算机模拟和实验室结果几乎相同。尽管 α-蒎烯对酪氨酸酶的抑制剂作用不如没食子酸强，但增加其浓度或许可以增强其作用。没食子酸的抗氧化潜力明显高于 α-蒎烯，因此从这个角度来看，没食子酸更无害，安全性更高。 关键词：酪氨酸酶，α-蒎烯，没食子酸，黑色素 引言 酪氨酸酶 (EC 1.14.18.1) 属于 3 型含铜蛋白家族 [1]。保守活性位点中的两个铜离子 Cu-A 和 Cu-B 由 6 个组氨酸残基配位 [2]。酪氨酸酶也是节肢动物角质层形成和植物褐变的重要因素 [3]。它还参与伤口愈合、紫外线防护和酚类解毒 [4]。酪氨酸酶和氧化酶一样，是许多生物体黑色素生成的基本酶，对色素沉着至关重要。催化 L-酪氨酸转化为 L-多巴是黑色素形成酶促途径的限速步骤 [5]。1895 年，Bourquelot 和 Bertrand 首次从蘑菇中分离出酪氨酸酶。此后，酪氨酸酶已从多种细菌、真菌、植物和动物来源中分离和纯化。酪氨酸酶的结构包含三个结构域：N 端、中心和 C 端结构域 [6]。酪氨酸酶抑制剂种类繁多，其中大多数已用商业蘑菇酪氨酸酶进行测试，与哺乳动物酪氨酸酶相矛盾。然而，最近的研究报告显示，蘑菇酪氨酸酶和人类酪氨酸酶的抑制剂效果存在显著差异 [7]。几种酪氨酸酶抑制剂的抑制效果表明，抗坏血酸是人类酪氨酸酶和蘑菇酪氨酸酶的最佳抑制剂，并且以最低 IC 50 值来衡量 [8]。对苯二酚、曲酸和熊果苷是最著名的酪氨酸酶抑制剂，但它们具有严重的副作用，例如永久性脱色、红斑和接触性皮炎 [9]。此外，Chiari 等人对来自阿根廷中部的 91 种本土植物进行了酪氨酸酶抑制活性研究 [10]。尽管已报道了许多合成酪氨酸酶抑制剂，但只有熊果苷和曲酸等少数几种在商业上得到使用，主要是因为其具有细胞毒性高、穿透力不足、活性低和稳定性低等缺点 [11]。
桑树种植中的有益微生物
Soumya Singh和食品领域的Komal Chauhan博士抽象废物管理非常重要，因为该金额以惊人的速度增长。美国食品和农业组织（UNFAO）报告说，每年浪费约13亿吨食品。水果和蔬菜废物在有价值的化合物中具有巨大的潜力，其形式是饮食纤维，多酚和其他植物化学物质。这样一种商品是苹果pomace，它富含健康促进成分，例如果胶，菲洛依蛋白，槲皮素，氯化酸等。这些成分有助于治疗糖尿病及其相关并发症，例如糖尿病周围神经病（DPN），延长的损伤恢复（EIR），抑郁和高血压。使用Apple Pomace开发了几种强化产品，这些产品具有治疗糖尿病的能力。其中一些是强化的面包，饼干，酸奶和面条。所有这些开发的产品都可以治疗糖尿病，主要是因为它们的含纤维素良好和饮食纤维含量以及丰富的总体抗氧化剂特征。关键字：抗糖尿病潜力，苹果果酸，腓果素引入生物压力，由于农业废物的量增长而引起的大自然施加了巨大的压力（Othman等人，2020年）[1]。在目前的情况下，为了产生营养的可持续用途，农业废物的可持续使用是需要小时的时间，无论是从环境和经济的角度来看（Bhat等，2019）[2]才能实现“可持续发展目标”。绿原酸。此外，根据联合国食品和农业组织（UNFAO），几乎三分之一的食物要么每年丢失或浪费，而且这种废物主要由水果和蔬菜废物组成（https://wwwwwww.fao.org/3/3/3/i4068e/i4068e/i4068e.pdf）。苹果是一种产生大量废物的商品，主要是以“苹果pomace”的形式（Puric等，2020）[4] [4]，令人沮丧的事实是，这在未来几年中会增加（Spengler等人，2019年）[5]。Apple Pomace主要来自果汁和苹果酒行业，占整个水果的20％ - 30％（Canteri等，2012）[6]。Apple Pomace的主要部分由饮食纤维组成（65％），而存在的下一个主要成分是蛋白质（49％）和脂质（24％）（Rupasinghe等，2008）[7]。苹果波马斯的种子和果皮在酚类化合物（如硫氯依酸和绿原酸）中是富裕的（Rabetafika等，2014）[8]。菲洛依蛋白具有各种健康促进益处，尤其是在糖尿病中，因为它能够改变人体吸收和排出的葡萄糖水平（Taborskey等，2021）[9]。此外，肠道系统和肾脏中的钠/葡萄糖共转运蛋白受到如此调控，以至于菲洛依蛋白对治疗糖尿病有很大贡献（Najafian等，2012）[10]。此外，研究表明，当链霉菌素诱导的糖尿病大鼠用饮食中的饮食中喂食0.5％硫氯依鲁辛时，它显着增强了血糖水平的加重改变（Kamdi等，2021）[11]。对Apple Pomace Apple Pomace组成部分的详细分析包括苹果纸浆，内核和花梗。这是一种潜在的抗氧化剂，其能够打击由于自由基反应引起的病原体，从而有助于治疗糖尿病（Fang等，2002）[12]。升高的水水平，褐变反应和核的存在是阐明和使用Apple Pomace的三个主要障碍（Bhushan等，2013）[13]。脱水的苹果Pomace由大量的碳水化合物，蛋白质，脂肪，果胶和总苯酚组成。此外，还存在少量的矿物质，例如磷，钾，钙，锰，镁和铁。
反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，