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World File Search SystemCD11b
对靶向抗纤维化治疗的肺纤维发生过程中巨噬细胞的机械激活
抽象的肺纤维化，如特发性肺纤维化（IPF）和共vid诱导的肺纤维化，是一种通常致命的肺部疾病。显示出巨噬细胞等免疫细胞数量增加会在纤维化肺中积聚，但目前尚不清楚它们如何促进纤维化的发展。为了概括纤维化肺组织微环境中的巨噬细胞机械激活，我们开发了一种具有共培养的人类巨噬细胞和成纤维细胞的纤维化微动物模型。我们表明，在地形控制的基质组织构建体上播种的纤维巨噬细胞被机械地激活。巨噬细胞，胶原蛋白纤维和成纤维细胞的共对象促进了微工程肺组织中广泛的纤维发生。使用吡非酮的抗纤维化处理破坏了纤维化巨噬细胞的极化和机械激活，从而导致纤维化抑制。pirfenidone通过抑制整合素αMβ2（CD11b/CD18）和Rho相关激酶2来抑制巨噬细胞的机械激活，这是先前未知的药物作用机理。一起，这些结果证明了在组织水平上具有机械活化巨噬细胞的组织水平的潜在肺纤维发生机制。我们提出了共培养物，将力感应微动物模型作为研究复杂的免疫细胞相互作用和抗纤维化药物作用机理的强大工具。
双重BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂FHD-286在急性髓样白血病的临床前模型中诱导功能分化和剪接缺陷
摘要BRG1/BRM相关因子（BAF）复合物是一种染色质重塑，对于维持许多癌症的细胞活力至关重要。这包括急性髓细胞性白血病（AML），其中BAF保持爆炸细胞的茎样转录状态。FHD-286是BAF ATPase亚基BRG1和BRM的双重抑制剂，目前正在复发或难治性AML和骨髓增生综合征中进行研究。先前已经证明，FHD-286在长时间用亚循环剂量处理后在临床前模型中诱导髓样分化标记CD11b的表达。在这里，我们进一步表征了通过RNA-Seq和全基因组CRISPR-CAS9敲除筛选在AML细胞系中低剂量FHD-286引起的分化表型。这些数据集和机械随访研究表明，用FHD-286处理的AML细胞系在功能上可以区分以获得产生超氧化阴离子并进行吞噬作用的能力。我们还发现，FHD-286治疗破坏了mRNA剪接，这可能是由BRG1/BRM抑制引起的AML细胞生长缺陷的原因。这项研究提出了多种机制，通过这些机制，FHD-286能够破坏AML爆炸的茎样转录状态，从而导致分化并最终导致细胞死亡。
疫苗诱导的炎症和炎症单核细胞可促进CD4+ T细胞依赖性免疫对鼠类沙门氏菌的免疫
事先感染可以对随后的感染产生保护性免疫，尽管这种免疫力的功效可能有很大差异。实时销售疫苗（LAV）是模仿这种自然过程的最有效方法之一，对它们的效果的分析已证明在鉴定保护性免疫机制方面具有重要作用。在这里，我们解决了一个问题，即通过表征对LAV的免疫反应，称为TAS2010的免疫反应，该反应与中等保护性（40-50％）LAV，BRD509相比，它具有高度保护性（80-90％）针对致命的鼠类沙门氏菌。用TAS2010接种的小鼠系统地发展了免疫力，并以CD4 + T细胞依赖性方式受到保护，以防止与肠道相关的毒物感染。Tas2010-vac-castined小鼠与BRD509-接种疫苗相比，TH1反应的激活增加增加，导致淋巴机器人和非淋巴机器人的Th1记忆群增加。TH1驱动的免疫的最佳发展与CD11b + Ly6g neg Ly6c HI炎症单核细胞（IMS）的激活密切相关，该激活可以通过体内细菌载量成比例地调节其激活。用LAV进行疫苗接种后，IMS表达T细胞介摄液CXCL9，将CD4 + T细胞吸引到感染灶，其中IMS也充当了抗原表现的有效来源和TH1促进细胞因子IL-12。MHC-II在IMS中的表达迅速上调，然后在免疫小鼠中保持较高的水平，表明
内含子编辑可以使谱系特异性表达与HSPC基因治疗相关的治疗剂
基因编辑的造血茎和祖细胞（HSPC）的自体移植可以在不久的将来作为选择的多种遗传疾病（包括溶酶体储存疾病（LSD））的选择。HSPC的传统基因治疗方法基于慢病毒载体对转基因的整合，而最近靶向的盒式磁带的整合通常由设计器核酸酶支持。无论哪种情况，转基因的表达通常都由外源无处不在的启动子维持，该启动子可能会改变或失调周围的原始癌基因和/或肿瘤抑制器的表达。此外，普遍存在的启动子在干细胞水平上诱导所需转基因的表达，这可能会影响其功能性，因为已建议将半乳糖脑脑苷酶（Krabbe）或葡萄糖脑苷酶（Gaucher）的过表达表达。，我们基于将剪接功能的盒式集成到谱系特异性基因座的内含子中的集成基于HSPCS的新型基因编辑系统。这种方法旨在防止转基因在干细胞水平上的表达，仅在细胞分化后触发转基因表达。作为概念证明，我们编辑了CD11b在HSPC中的内含子，并诱导转基因（用于治疗I型I型的GFP或IDUA）在体外分化和体内髓细胞塑料插入后的髓样含量I型）中的髓样特异性表达。我们证明了这种方法对CD20和CD4基因的可运输能力。
癌症干细胞和与肿瘤相关的巨噬细胞作为肿瘤进展的伴侣：串扰和晚期生物信息学工具的机制，以剖析其表型和相互作用
癌症干细胞（CSC）是肿瘤质量中的一个小子集，这显着促进了癌症的进展，通过各种致癌途径的失调，促进肿瘤生长，化学抗性和转移形成。CSC的侵略性行为由几种细胞内信号通路，例如Wnt，NF-KAPPA-B，Notch，HydgeHog，Jak-Stat，Pi3K/Akt1/MTOR，TGF/TGF/TGF/SMAD，PPAR，PPAR，PPAR和MAPK激酶，以及诸如外胞外小叶等信号，以及诸如外胞外叶子，以及分类的cy虫，以及分类的分解。趋化因子，促血管生成和生长因子，最终调节CSC表型。在这种情况下，肿瘤微环境（TME）是建立允许性肿瘤生态位的关键参与者，其中CSC与各种免疫细胞进行复杂的通信。“致癌”免疫细胞主要由B和T淋巴细胞，NK细胞和树突状细胞表示。在免疫细胞中，巨噬细胞由于其不同的亚群而表现出更塑性和适应性的表型，其特征在于免疫抑制和炎症表型。Speci fi cally, tumor-associated macrophages (TAMs) create an immunosuppressive milieu through the production of a plethora of paracrine factors (IL-6, IL-12, TNF-alpha, TGF-beta, CCL1, CCL18) promoting the acquisition by CSCs of a stem-like, invasive and metastatic phenotype.tams已经证明了通过直接配体/受体（例如CD90/CD11b，Lsectin/btn3a3，epha4/ephrin）相互作用与CSC进行通信的能力。另一方面，CSC表现出其影响免疫细胞的能力，创造了有利的微环境，以实现癌症的进展。如今，有趣的是，CSC和TME的双向影响会导致表观遗传重编程，从而维持恶性转化。
癫痫和胶质瘤相关癫痫中的免疫系统和代谢产物：新兴的治疗方向
引言癫痫会影响大约1％的人口，并可能导致多达5％的患者的生死质量大幅下降（1）。当前的治疗方案集中于对神经元超活性的症状控制。尽管开发了大量的毒药（ASM），但近三分之一的癫痫患者患有耐药性癫痫（2）。癫痫研究的优势集中在改变神经元活性上，但有几个例外集中在免疫调节上（3-5）。神经炎症在癫痫中的作用的临床证据包括在超级耐药性表演中使用皮质类固醇和几种常见ASM的抗炎作用（6-8）。的纵向鼠模型的纵向分析，例如毛果果诱导的癫痫持续状态（SE），同样暗示了癫痫中的免疫系统，通过证明激活的CD11b +和F4/80 +巨噬细胞的短暂增加，随后大脑中CD3 + T细胞增加了（9）。免疫反应性的遗传和药理学操纵还会影响临床前模型中的癫痫发作，阈值，频率和诱导（10-13）。更具体地说，癫痫发作活性后已注意到IL-1受体（IL-1R）上调，收费受体（TLR）的作用会导致突触传播和长期增强（LTP）的变化（11）。降低的Ca 2+电流复极化和γ-氨基丁酸（GABA）活性与IL -1B激活有关（14）。此外，星形胶质细胞已被证明会在IL-1R/TLR途径激活后增加兴奋性神经递质谷氨酸（15）。在代谢组学的新兴领域中，其中许多具有免疫调节特性，越来越多的证据表明免疫系统可能正在调节癫痫病。
抑制髓过氧化物酶可增强黑色素瘤的免疫检查点治疗
摘要 背景 高度免疫抑制的肿瘤微环境的存在限制了免疫检查点治疗 (ICT) 的成功。免疫抑制髓系细胞和活性氧产生增加是这种免疫抑制肿瘤微环境的关键驱动因素。需要采取限制这些免疫抑制髓系细胞的策略来增强对 ICT 的反应。方法 为了评估髓过氧化物酶 (MPO)（一种髓系限制酶和活性氧的主要来源）对介导 ICT 反应的贡献，我们使用已建立的原发性黑色素瘤模型比较了野生型、MPO 缺陷型 (MPO −/−) 和 MPO 抑制剂治疗的野生型小鼠的治疗结果和免疫组成。结果 肿瘤生长和存活研究表明，在两种老年动物已建立的原发性黑色素瘤临床前模型中，宿主缺陷型 (MPO −/−) 或药物抑制 MPO 均增强了 ICT 反应。 MPO -/- 小鼠的肿瘤微环境和全身免疫状况发生了显著变化，髓系细胞、T 细胞、B 细胞和树突状细胞的浸润情况也发生了显著变化；此外，在 ICT 无反应者中观察到髓系细胞显著增加。MPO -/- 小鼠在 ICT 反应期间 CD4 + T 细胞和 NK 细胞的贡献也发生了变化。有趣的是，从未经治疗的黑色素瘤小鼠的骨髓、脾脏和腹腔中分离出的 CD11b + Ly6G + 髓系细胞中，MPO 酶活性增加，但蛋白质没有增加，这表明先天免疫被全身激活。值得注意的是，将 MPO 特异性抑制剂 (verdiperstat、AZD5904) 与 ICT 结合使用，可明显提高反应率，高于单独使用 ICT。事实上，在使用 verdiperstat 加 ICT 治疗的 YUMM3.3 黑色素瘤模型中，长期生存率为 100%。结论 MPO 是导致已确诊黑色素瘤对 ICT 产生耐药性的原因之一。重新利用 MPO 特异性抑制剂可能是一种有前景的治疗策略，可增强 ICT 反应。
有效诱导多能干细胞分化为间充质干细胞谱系
摘要背景：间充质干细胞（MSC）在基于细胞的治疗领域引起了极大的关注，因为它们具有显着的分化和自我更新的能力。然而，原发性组织衍生的MSC受到各种限制的困扰，包括受限的组织来源，艰苦和侵入性检索程序，异质细胞种群，纯度衰老，细胞衰老以及自我更新和增殖能力的下降后，纯度衰减和增殖后的下降。解决这些挑战时，我们的研究重点是建立一个可靠的分化平台，以产生源自诱导多能干细胞（IMSC）的间充质干细胞。方法：为了实现这一目标，我们使用了涉及诱导多能干细胞分化为MSCS的综合方法。该过程经过精心设计，以确保在升高水平上确保关键MSC阳性标记（CD73，CD90和CD105）的表达，并与负标记的最小表达（CD34，CD45，CD45，CD11B，CD19和HLA-DR）相结合。此外，在10世代评估了这些特征的稳定性。结果：我们的发现证明了这项努力的成功。imscs表现出阳性标记的强大表达和负标记的有限表达，从而证实了其MSC身份。重要的是，这些特征即使直到第十代仍保持稳定，这意味着在治疗应用中持续使用的潜力。此外，我们的研究证明了IMSC成功地分化为骨细胞，软骨细胞和脂肪细胞，展示了其多素的潜力。结论：总而言之，建立诱导的多能干细胞衍生的间充质干细胞（IMSC）在克服与原代组织衍生的MSC相关的局限性方面提出了显着的进步。IMSC所表现出的显着稳定性和多节分区分潜力为它们在再生医学和组织工程中的应用提供了坚实的基础。这一突破为进一步的研究和发展铺平了道路，以利用IMSC的全部治疗潜力。
FHD-286 暴露上调髓系成熟...
BAF（BRM/BRG1 相关因子）复合物（也称为 mSWI/SNF）是基因组染色质景观的关键调节器。通过控制染色质的可及性，BAF 调节谱系特异性转录程序，包括对 AML 母细胞生长和存活至关重要的程序。FHD-286 是 BAF 催化亚基 BRM 和 BRG1（SMARCA2/4）的强效抑制剂，正在开发用于治疗复发/难治性 AML 和 MDS。FHD-286 已证明在体外治疗来自不同遗传背景的 AML 患者样本中具有广泛的疗效，包括那些具有难以治疗的突变特征的样本，例如 mtNPM1、FLT3 ITD 和 EVI1 过表达的 Inv(3)。有趣的是，虽然较高浓度（≥90 nM）的 FHD-286 主要诱导细胞减少，但较低浓度（≤30 nM）诱导分化样反应。为了研究这种分化效应，我们在长期暴露于 FHD-286 后对细胞系和原发性 AML 样本进行了免疫表型分析。使用药理学相关浓度（5-20 nM）的 FHD-286 进行长期治疗（7 天以上）导致髓系成熟标志物 CD11b 的时间和剂量依赖性上调。CD11b+ 细胞表达较低水平的增殖和存活蛋白 Ki67 和 BCL2，以及 BRG1 蛋白，这意味着未成熟母细胞以高水平的 BRG1 为特征。这些结果表明 BAF 可驱动维持 AML 细胞处于未分化状态所需的转录程序，并且 FHD-286 可能通过克服这种分化阻滞来抑制 AML 细胞生长。我们还证明了在体外多种 AML 细胞系中与标准治疗细胞毒性药物联合使用具有益处，并且在体内具有显著的生存益处。总之，这些发现表明 FHD-286 能够靶向高度依赖 BRM/BRG1 的原始祖细胞群，并且与标准治疗药物联合使用可以在 AML 中实现显著的、突变不可知的抗肿瘤活性。
双特异性免疫细胞参与者在体外增强了CD16+ NK细胞和巨噬细胞的抗癌活性，并消除了NK人源化NOG小鼠的癌症转移
抽象背景在肿瘤微环境中发现了多种类型的产生IL-17的免疫细胞。然而，它们在CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）的肿瘤进展和精疲力尽中的作用尚不清楚。确定17型免疫力在肿瘤中的作用的方法，我们研究了B16F10黑色素瘤的生长以及CD8 + TIL在IL17A - / - 小鼠中的耗尽，IL17A CRE R26 DTA小鼠，RORγT抑制剂造成的小鼠，或其相应的对照组。在B16F10的先天小鼠中进行了肿瘤特异性IL-17产生的T细胞的过继转移。抗CD4或抗Ly6g抗体分别用来耗尽CD4 + T细胞或CD11b + Gr-1 HI髓样细胞的体内。通过询问TCGA数据集，评估了人类癌症中17型免疫力与T细胞衰竭之间的相关性。结果CD4 + T细胞的耗竭促进了CD8 + T细胞的耗尽，而肿瘤中产生IL-17的CD8 + T（TC17）细胞的耗尽。与产生CD8 + T（TC1）细胞不同，肿瘤浸润的TC17细胞表现出CD103 + KLRG1-IL-7RαHIHI组织驻留的记忆样表型，并且细胞溶解度不佳。产生IL-17的肿瘤特异性T细胞的产物转移增加，而产生IL-17的细胞的耗竭降低，肿瘤中PD-1 HI TIM3 + TOX +终末耗尽的CD8 + T细胞的频率。封锁IL-17或RORγT途径抑制CD8 + T细胞的耗尽，还会延迟体内肿瘤的生长。封锁IL-17或RORγT途径抑制CD8 + T细胞的耗尽，还会延迟体内肿瘤的生长。与这些结果一致，人类TCGA分析揭示了多种癌症中17型和CD8 + T细胞耗尽签名基因集之间存在很强的正相关。结论IL-17产生的细胞促进了CD8 + T细胞的末端衰竭和体内肿瘤进展，可以通过IL-17或RORγT途径的阻断来逆转。这些发现揭示了IL-17-产生细胞作为促进CD8 + T细胞耗尽的肿瘤细胞的新作用，并提出17型免疫力作为癌症免疫疗法的有希望的靶标。