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摘要 背景 高度免疫抑制的肿瘤微环境的存在限制了免疫检查点治疗 (ICT) 的成功。免疫抑制髓系细胞和活性氧产生增加是这种免疫抑制肿瘤微环境的关键驱动因素。需要采取限制这些免疫抑制髓系细胞的策略来增强对 ICT 的反应。方法 为了评估髓过氧化物酶 (MPO)(一种髓系限制酶和活性氧的主要来源)对介导 ICT 反应的贡献,我们使用已建立的原发性黑色素瘤模型比较了野生型、MPO 缺陷型 (MPO −/−) 和 MPO 抑制剂治疗的野生型小鼠的治疗结果和免疫组成。结果 肿瘤生长和存活研究表明,在两种老年动物已建立的原发性黑色素瘤临床前模型中,宿主缺陷型 (MPO −/−) 或药物抑制 MPO 均增强了 ICT 反应。 MPO -/- 小鼠的肿瘤微环境和全身免疫状况发生了显著变化,髓系细胞、T 细胞、B 细胞和树突状细胞的浸润情况也发生了显著变化;此外,在 ICT 无反应者中观察到髓系细胞显著增加。MPO -/- 小鼠在 ICT 反应期间 CD4 + T 细胞和 NK 细胞的贡献也发生了变化。有趣的是,从未经治疗的黑色素瘤小鼠的骨髓、脾脏和腹腔中分离出的 CD11b + Ly6G + 髓系细胞中,MPO 酶活性增加,但蛋白质没有增加,这表明先天免疫被全身激活。值得注意的是,将 MPO 特异性抑制剂 (verdiperstat、AZD5904) 与 ICT 结合使用,可明显提高反应率,高于单独使用 ICT。事实上,在使用 verdiperstat 加 ICT 治疗的 YUMM3.3 黑色素瘤模型中,长期生存率为 100%。结论 MPO 是导致已确诊黑色素瘤对 ICT 产生耐药性的原因之一。重新利用 MPO 特异性抑制剂可能是一种有前景的治疗策略,可增强 ICT 反应。

抑制髓过氧化物酶可增强黑色素瘤的免疫检查点治疗

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