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针对肿瘤和非癌症疾病中的 CD38
摘要：CD38 是一种髓系抗原，存在于细胞膜和细胞内。它在癌细胞中的出现率通常会增加，因此使其成为抗癌治疗的潜在靶点。达雷木单抗和伊沙妥昔单抗已获得 FDA 批准，MOR202、TAK079 和 TNB-738 等新型药物正在临床试验中。此外，SAR442085 等新型疗法旨在超越针对 CD38 的较老抗体。多发性骨髓瘤和免疫球蛋白轻链淀粉样变性可通过抗 CD38 免疫疗法有效治疗。它在其他血液系统恶性肿瘤中的作用对于诊断过程和未来的潜在治疗也很重要。除了血液系统恶性肿瘤外，CD38 仍然是胃肠道、神经系统和肺部系统疾病的潜在靶点。由于 CD38 与 T 细胞上的 TCR 和 CD16 有很强的相互作用，它也可以作为肾移植患者移植排斥的生物标志物。此外，CD38 在肿瘤学之外还发挥着系统性红斑狼疮和胶原诱导性关节炎的作用。CD38 在病毒感染中起着重要作用，包括艾滋病和 COVID-19。大多数正在进行的临床试验都集中在使用抗 CD38 抗体治疗多发性骨髓瘤、CD19- B 细胞恶性肿瘤和 NK 细胞淋巴瘤。本综述重点介绍使用抗体、细胞疗法和 CD38 抑制剂靶向癌症和非癌症疾病中的 CD38。我们还提供了针对 CD38 的当前临床试验的摘要。
一次剧烈强度运动的单一回合增强了利妥昔单抗对自体慢性淋巴细胞性白血病B细胞的疗效
淋巴机和其他身体组织，以及生存壁ch中的ADCC耐药性可能是由于多种因素引起的，包括低NK细胞频率和促进CLL细胞存活的抑制性基质环境。可以很好地确定，运动曲线会诱导NK细胞和B细胞的短暂迁移到外周血中，可以利用这些临时性，以通过将靶标细胞与血液中的利妥昔单抗一起重新定位，以增强利妥昔单抗在CLL中的疗效。在这项试验研究中，n = 20例未接受治疗的CLL患者完成了约30分钟的厌氧阈值15％的回合，并在运动前，后1小时收集了血液样本。流式细胞仪表明，运动在血液中的效应因子（CD3-CD56 + CD16 +）的NK细胞分别增加了254％，CD5 + CD19 + CD19 + CD20 + CLL细胞在血液中增加了67％（所有P <0.005）。nk-细胞是从前血液样本中分离出来的，并立即在运动后立即与主分离的CLL细胞一起孵育，有或不存在利妥昔单抗，以使用钙牛释放测定法确定特定的裂解。利妥昔单抗介导的细胞裂解增加了129％（p <0.001）。练习后，CLL细胞的直接NK细胞裂解（与利妥昔单抗无关）是没有变化的（p = 0.25）。我们得出的结论是，锻炼提高了利妥昔单抗介导的抗体依赖性细胞毒性对自体CLL细胞的细胞毒性，并提出应探讨运动作为增强接受抗CD20免疫疗法的患者的临床反应的一种手段。
通过将应用程序设置从BD FACSymphony A5 SE细胞分析仪转移到BD FACSymphony S6 SE SE细胞分类器
图2。T细胞，B细胞，DC和NK细胞在CD45+细胞上门控。B细胞被鉴定为CD19+，然后鉴定出幼稚/成熟的CD27-IGD+ B细胞。浆膜（CD27+ CD20-）。经典的T细胞被鉴定为CD4+，CD8+或TCRγδ+，然后根据CD62L和CD45RA或CD45RO的表达来鉴定良好的T细胞子集，中心记忆和TN/SCM和TN/SCM和TN/SCM和TN/SCM和干细胞T细胞），CD45RA和CCR7（CD45RA和CCR7）（NAIS中心记忆，效率效应），效率不同） （茎记忆T细胞TSCM），CD127和CD25（Tregs）以及CD185和CD45RA（T卵泡辅助细胞）。PD1的表达，并在CD8+ TEMRA细胞中评估了KLRG1表达。经典DC被鉴定为CD3- CD19- CD20- CD16- CD14- CD56- HLA-DR+，然后仅鉴定PDC子集仅为CD303+CD123+。嗜碱性粒细胞被确定为CD3- CD19- CD20- CD16- CD14- CD56- HLA-DR-CD123+。NK细胞被鉴定为CD3- CD19- CD20- CD14- CD123-HLA-DR-。成熟和未成熟的NK细胞，然后将Kir-NK细胞鉴定为CD57+ CD158+成熟的NK细胞。评估 NK细胞和非NK细胞的CD122表达。
一种工程化的抗独特型抗体衍生的杀伤肽（KP）早期激活猪炎症单核细胞、CD3+CD16+自然杀伤T细胞和C
本研究评估了用基于抗独特型抗体（功能上模拟酵母杀伤毒素）的工程杀伤肽 (KP) 处理的猪免疫细胞的表型和细胞因子分泌的早期调节。使用猪生殖与呼吸综合征病毒 (PRRSV) 和猪圆环病毒 2 型 (PCV2) 作为体外抗原研究了 KP 对特异性免疫的影响。用 KP 和杂乱肽刺激健康猪的外周血单核细胞 (PBMC) 20 分钟、1、4 和 20 小时或保持不刺激。使用流式细胞术和 ELISA 分析细胞。使用相同的时间段进行 KP 预孵育/共孵育，以使用 ELISPOT 确定对病毒回忆干扰素-γ (IFN- γ ) 分泌细胞 (SC) 频率和单细胞 IFN- γ 生产力的影响。KP 诱导早期剂量依赖性转变至促炎性 CD172 α + CD14 +high 单核细胞和增加 CD3 + CD16 + 自然杀伤 (NK) T 细胞。KP 触发经典 CD4 − CD8 αβ + 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 和双阳性 (DP) CD4 + CD8 α + Th 记忆细胞 (CD4 + CD8 α +low CD8 β +low) 上的 CD8 α 和 CD8 β 表达。一部分 DP 细胞也表达高水平的 CD8 α 。已鉴定的两种 DP CD4 + CD8 α +高 CD8 β +低/+高 CTL 亚群与肿瘤坏死因子 α (TNF- α ) 和 IFN- γ 分泌有关。KP 显著增强了 PRRSV 1 型和 PCV2b 特异性 IFN- γ SC 的反应性和交叉反应性。结果表明 KP 在刺激 Th1 偏向免疫调节方面有效，并支持将 KP 作为免疫调节剂或疫苗佐剂进行研究。
TNF 是表观遗传学上不同的人类破骨细胞前体的稳态调节剂
摘要 目的 虽然确切的人类前体细胞尚未确定，但循环中的髓系前体细胞负责出生后破骨细胞 (OC) 的分化和骨骼健康。增强的破骨细胞生成导致类风湿性关节炎 (RA) 中的关节破坏，而肿瘤坏死因子 (TNF) 是一种众所周知的促破骨细胞生成因子。在此，我们研究了核因子 κ-Β 配体的受体激活剂 (RANK-L) 与 TNF 之间的相互作用，RANK-L 对髓系前体的融合和 OC 的正常发育必不可少，而 TNF 则指导来自人外周血的不同前 OC 群体的分化。方法 流式细胞术细胞分选和分析用于评估髓系群体分化为 OC 的潜力。转录组学、表观遗传分析、受体表达和抑制剂实验用于揭示 RANK-L 和 TNF 信号传导层次。结果 TNF 可作为 CD14 + 单核细胞 (MO) 分化为 OC 的关键稳态调节剂，通过抑制破骨细胞生成以有利于巨噬细胞发育。相反，一种以前未发现的 CD14 − CD16 − CD11c + 髓系前 OC 群体不受这种负调节。在健康的 CD14 + MO 中，TNF 通过 TNFR1-IKK β 依赖性途径驱动 RANK 启动子的表观遗传修饰并停止破骨细胞生成。在 RA 患者亚组中，CD14 + MO 表现出改变的表观遗传状态，导致 TNF 介导的 OC 稳态失调。结论这些发现从根本上重新定义了 RANK-L 和 TNF 之间的关系。此外，他们还鉴定出了一种新的人类循环非 MO OC 前体池，与 MO 不同，它们在表观遗传上经过预处理以忽略 TNF 介导的信号传导。在 RA 中，这种表观遗传预处理发生在 MO 区室中，从而导致该通路失败的病理后果。
补充数据补充图 1.门控......
补充图 1。流式细胞术分析的门控策略。（A）主要外周血淋巴细胞的门控策略。从前向散射面积与侧向散射面积点图中选择淋巴细胞，随后在前向散射面积与前向散射高度点图中选择单个细胞。然后，通过 CD3+ 表达选择 T 细胞，并通过 CD8 vs CD4 点图识别 CD8+ 细胞毒性和 CD4+ 辅助 T 细胞。NK 细胞被识别为 CD3- 和 CD56+ 和/或 CD16+ 淋巴细胞，并在 CD16 vs CD56 点图中选择 CD56 亮 CD16-、CD56 暗 CD16+ 和 CD56-CD16+ 功能亚群。B 细胞被选为 CD3-CD19+ 淋巴细胞。对于浆细胞，先进行前向散射面积与侧向散射面积点图，然后再进行单个细胞选择。然后，将 CD19+ 细胞门控为 B 细胞谱系，将 CD20-CD38 bright 定义为浆细胞。（B）B 谱系主要成熟阶段的门控策略。从 CD19+CD20+ B 细胞开始，选择过渡 B 淋巴细胞作为 CD27-CD10+ 细胞。在侧向散射面积与 CD27 点图中选择了 CD27+ 和 CD27- 细胞。从 CD27- 亚群中，我们在 IgD 与 IgM 图中鉴定了幼稚（IgD+IgM- 或 IgD+IgM+）和 IgD-IgM- 亚群；从 CD27+ 亚群和相同的 IgD 与 IgM 图中，我们鉴定了未切换记忆（IgD+IgM+）、仅 IgM 记忆（IgD-IgM+）和类别切换记忆（IgD-IgM-）亚群。 (C) 循环 Tfh 淋巴细胞的门控策略。通过 CXCR5 和 PD-1 的双阳性染色从 CD4+ T 细胞中筛选出循环 Tfh 淋巴细胞。分析该群体的 CCR7 表达情况。
引用Lugthart，G。（2018年3月27日）。造血干细胞移植后T和NK细胞免疫。取自https://hdl.handle.net/1
Love Al，Steen DM的Van，Van MM Loenen，Handway RS，Boer MD，Red Ro AH，Lugtart GJ，Van KC，Hiemstra PS，Hiemstra PS，犹太人I，Griffioen MD，Veelen PA，Veelen PA，Falkenburg JH，MH。PRAME特异性的Allo-HLA-Strict T细胞具有有效的反应性反应使用T-sell基因转移。Clin.Cancer Res。 2011; 17：5615-5625。 Lugthart G，Albon SJ，MG的奶酪，Meij P，湖泊AC，Amrolia PJ。 对称生成器 J.Mumunother。 2012; 35：42-5 Albon SJ，Mancao C，Gilmour K，Ship G，Rich I，Brewin J，Lugthart G，Wallace R，Amrolia PJ。 优化CD71 的方法 细胞疗法。 2013; 15：109-1 Rich I，Brewin J，Blugthart G，Albon SJ，Puls M，Amrolia PJ。 EBV-规格的产生鼓膜对钙化抑制剂具有免疫适应性的抗性。 AM.J.Transplant 2013; 13：3244-3 lugthart G，老热，MM的老家，CM，Holten MG，MH，Bredius RG，Van Tol MJ，Lankester AC。 他们将能够调和和调和长期股东： bio。 Lugthart G，Oomen MA，CM的Oomen，Ball LM，Brests D，WJ Cloud，Smiers FJ，FJ，Vermont CL，Bredius RG，Schilham MW，MW，Van To MJ，MJ，Lankester AC。 2015; 21：293-299。Clin.Cancer Res。2011; 17：5615-5625。 Lugthart G，Albon SJ，MG的奶酪，Meij P，湖泊AC，Amrolia PJ。 对称生成器 J.Mumunother。 2012; 35：42-5 Albon SJ，Mancao C，Gilmour K，Ship G，Rich I，Brewin J，Lugthart G，Wallace R，Amrolia PJ。 优化CD71 的方法 细胞疗法。 2013; 15：109-1 Rich I，Brewin J，Blugthart G，Albon SJ，Puls M，Amrolia PJ。 EBV-规格的产生鼓膜对钙化抑制剂具有免疫适应性的抗性。 AM.J.Transplant 2013; 13：3244-3 lugthart G，老热，MM的老家，CM，Holten MG，MH，Bredius RG，Van Tol MJ，Lankester AC。 他们将能够调和和调和长期股东： bio。 Lugthart G，Oomen MA，CM的Oomen，Ball LM，Brests D，WJ Cloud，Smiers FJ，FJ，Vermont CL，Bredius RG，Schilham MW，MW，Van To MJ，MJ，Lankester AC。 2015; 21：293-299。2011; 17：5615-5625。Lugthart G，Albon SJ，MG的奶酪，Meij P，湖泊AC，Amrolia PJ。对称生成器J.Mumunother。 2012; 35：42-5 Albon SJ，Mancao C，Gilmour K，Ship G，Rich I，Brewin J，Lugthart G，Wallace R，Amrolia PJ。 优化CD71 的方法 细胞疗法。 2013; 15：109-1 Rich I，Brewin J，Blugthart G，Albon SJ，Puls M，Amrolia PJ。 EBV-规格的产生鼓膜对钙化抑制剂具有免疫适应性的抗性。 AM.J.Transplant 2013; 13：3244-3 lugthart G，老热，MM的老家，CM，Holten MG，MH，Bredius RG，Van Tol MJ，Lankester AC。 他们将能够调和和调和长期股东： bio。 Lugthart G，Oomen MA，CM的Oomen，Ball LM，Brests D，WJ Cloud，Smiers FJ，FJ，Vermont CL，Bredius RG，Schilham MW，MW，Van To MJ，MJ，Lankester AC。 2015; 21：293-299。J.Mumunother。2012; 35：42-5Albon SJ，Mancao C，Gilmour K，Ship G，Rich I，Brewin J，Lugthart G，Wallace R，Amrolia PJ。 优化CD71 的方法 细胞疗法。 2013; 15：109-1 Rich I，Brewin J，Blugthart G，Albon SJ，Puls M，Amrolia PJ。 EBV-规格的产生鼓膜对钙化抑制剂具有免疫适应性的抗性。 AM.J.Transplant 2013; 13：3244-3 lugthart G，老热，MM的老家，CM，Holten MG，MH，Bredius RG，Van Tol MJ，Lankester AC。 他们将能够调和和调和长期股东： bio。 Lugthart G，Oomen MA，CM的Oomen，Ball LM，Brests D，WJ Cloud，Smiers FJ，FJ，Vermont CL，Bredius RG，Schilham MW，MW，Van To MJ，MJ，Lankester AC。 2015; 21：293-299。Albon SJ，Mancao C，Gilmour K，Ship G，Rich I，Brewin J，Lugthart G，Wallace R，Amrolia PJ。优化CD71细胞疗法。2013; 15：109-1Rich I，Brewin J，Blugthart G，Albon SJ，Puls M，Amrolia PJ。EBV-规格的产生鼓膜对钙化抑制剂具有免疫适应性的抗性。 AM.J.Transplant 2013; 13：3244-3 lugthart G，老热，MM的老家，CM，Holten MG，MH，Bredius RG，Van Tol MJ，Lankester AC。 他们将能够调和和调和长期股东： bio。 Lugthart G，Oomen MA，CM的Oomen，Ball LM，Brests D，WJ Cloud，Smiers FJ，FJ，Vermont CL，Bredius RG，Schilham MW，MW，Van To MJ，MJ，Lankester AC。 2015; 21：293-299。EBV-规格的产生鼓膜对钙化抑制剂具有免疫适应性的抗性。AM.J.Transplant 2013; 13：3244-3 lugthart G，老热，MM的老家，CM，Holten MG，MH，Bredius RG，Van Tol MJ，Lankester AC。 他们将能够调和和调和长期股东： bio。 Lugthart G，Oomen MA，CM的Oomen，Ball LM，Brests D，WJ Cloud，Smiers FJ，FJ，Vermont CL，Bredius RG，Schilham MW，MW，Van To MJ，MJ，Lankester AC。 2015; 21：293-299。AM.J.Transplant 2013; 13：3244-3lugthart G，老热，MM的老家，CM，Holten MG，MH，Bredius RG，Van Tol MJ，Lankester AC。他们将能够调和和调和长期股东：bio。Lugthart G，Oomen MA，CM的Oomen，Ball LM，Brests D，WJ Cloud，Smiers FJ，FJ，Vermont CL，Bredius RG，Schilham MW，MW，Van To MJ，MJ，Lankester AC。2015; 21：293-299。2015; 21：293-299。Cidofovir对没有T细胞重构的干细胞移植受者中腺病毒血浆DNA水平的影响。biol.blood骨髓移植。Lugthart G，Van Ostaijen-Ten Dam MM，Van Tol MJ，Lankester AC，Schilham MW。CD56（DIM）CD16（ - ）NK细胞表型可以通过冷冻保存诱导。血液2015; 125：1842-1843。
使用 CRISPR/Cas9 进行 CBLB 消融可增强人类胎盘干细胞衍生 NK 细胞的细胞毒性，用于癌症免疫治疗
摘要 背景 肿瘤通常会对内源性免疫细胞（包括自然杀伤 (NK) 细胞）的监视产生抗性。离体激活和/或扩增的 NK 细胞对各种肿瘤细胞均具有细胞毒性，是过继性癌症免疫治疗的有前途的疗法。基因改造可以进一步增强 NK 效应细胞活性或活化敏化。在这里，我们评估了泛素连接酶 Casitas B 系淋巴瘤原癌基因-b (CBLB)（一种淋巴细胞活性的负调节剂）的基因缺失对胎盘 CD34 + 细胞来源的 NK (PNK) 细胞对肿瘤细胞的细胞毒性的影响。方法利用 CRISPR/Cas9 技术在胎盘来源的 CD34 + 造血干细胞中敲除 CBLB，然后分化为 PNK 细胞。在体外表征了细胞扩增、表型和对肿瘤细胞的细胞毒性。在 NOD-scid IL2R gamma 缺失 (NSG) 小鼠的急性髓系白血病 (HL-60) 肿瘤模型中测试了 CBLB 敲除 (KO) PNK 细胞的抗肿瘤功效。评估了 PNK 细胞的持久性、生物分布、增殖、表型和抗肿瘤活性。结果使用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术实现了 94% 的 CBLB KO 功效。CBLB KO 胎盘 CD34 + 细胞分化为 PNK 细胞，细胞产量高，纯度 >90%（由 CD56 + CD3 − 细胞身份决定）。CBLB 消融不会影响细胞增殖、NK 细胞分化或 PNK 细胞的表型特征。与未修饰的 PNK 对照相比，CBLB KO PNK 细胞在体外对一系列液体和实体肿瘤细胞系表现出更高的细胞毒性。 CBLB KO PNK 细胞输注到经白消安处理的 NSG 小鼠体内后，表现出体内增殖和成熟，表现为 3 周内 CD16、杀伤性免疫球蛋白样受体和 NKG2A 表达增加。此外，与未修饰的 PNK 细胞相比，CBLB KO PNK 细胞在播散性 HL60-荧光素酶小鼠模型中表现出更高的抗肿瘤活性。结论与未修饰的 PNK 细胞相比，CBLB 消融增强了 PNK 细胞效应功能和增殖能力。这些数据表明，靶向 CBLB 可能通过增强 NK 细胞疗法的抗肿瘤活性提供治疗优势。
液体活检，我们准备好迎接黄金时段了吗？
先前报告中的抽象背景，我们详细介绍了双特异性杀手型细胞参与者的隔离和工程，称为自行车：E5C1。自行车：E5C1对自然杀伤（NK）细胞激活受体的高亲和力/特异性和癌细胞上人类表皮生长因子受体2（HER2）表现出高亲和力/特异性。体外研究表明，自行车：E5C1可以激活NK细胞并诱导HER2+卵巢癌和乳腺癌细胞杀死，超过一流的单克隆抗体倍酰胺（Trastuzumab）的性能。为了将这种自行车技术推向临床应用，这项研究的目的是证明自行车：E5C1激活CD16+免疫细胞（如NK细胞和巨噬细胞）杀死癌细胞的能力，并消除NK人体化NOG小鼠中的转移性HER2+肿瘤。我们评估了自行车：E5C1激活表达CD16的外周血（PB）-NK细胞，LANK92细胞和THP-1-CD16A单核细胞巨噬细胞通过流量仪和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性/吞噬毒性/吞噬型（ADCC）的屁股的潜力。随后，列克92细胞被选为效应细胞并进行遗传修饰以表达纳米酸酯酶基因，从而可以使用定量生物发光成像（QBLI）监测其在NK人源化NOG小鼠中的生存力。为了评估自行车的功能：E5C1在体内，我们通过腹膜内注射到HIL-15和HIL-2 NOG小鼠中引入了萤火虫表达卵巢癌细胞，创造了卵巢癌转移的模型。ADCC测定法证明IgG 1 FC区域对自行车没有影响：E5C1的抗癌活性。确认肿瘤的建立后，我们用Lank92细胞加自行车治疗了小鼠：E5C1，并使用QBLI评估了对治疗的反应。结果我们的数据表明，自行车：E5C1不仅激活Lank92细胞，还激活PB-NK细胞和巨噬细胞，从而显着增强其抗癌活性。体内结果表明，HIL-15和HIL-2 NOG小鼠模型都支持Lank92细胞的生存能力和增殖。此外，观察到自行车：E5C1激活小鼠的Lank92细胞，从而导致NK人源化HIL-15和HIL-2 NOG小鼠模型中的癌症转移消除。