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将 CAR-T 细胞疗法的作用扩展到系统性......
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，由 B 细胞衍生的浆细胞产生的自身抗体引起。临床表现范围从轻度皮疹到多器官衰竭。无论临床表现或疾病严重程度如何，SLE 患者通常都需要终生治疗。目前对 SLE 的治疗建议包括羟氯喹、糖皮质激素、免疫调节剂、环磷酰胺和生物制剂。尽管有这些药物可用，但一些 SLE 患者的病情仍在逐渐恶化。由于治疗选择有限，需要新的治疗方法。鉴于 B 细胞在 SLE 病理生理学中的积极作用，它们为肿瘤学领域不断发展的疗法提供了一个有吸引力的靶点。其中，免疫效应细胞疗法，包括嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法，已被证明对靶向 B 细胞有益。B 细胞的根除以及 T 细胞持续存在的可能性已导致长期缓解或病情稳定。本综述概述了 SLE 的病理生理学；目前的治疗方案，包括针对分化簇 20 (CD20)、CD22 和 B 细胞活化因子 (BAFF) 的单克隆抗体；并探讨了免疫效应细胞疗法为何以及如何成为此类患者群体（尤其是难治性疾病患者）的有希望的治疗选择。本文讨论了目前美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的血液系统恶性肿瘤药物的临床意义，并深入了解了在临床试验中将此疗法应用于 SLE 患者群体的考虑因素。
FDA 授予以下药物孤儿药和儿科罕见病指定资格：
开发可供所有患者随时使用的同种异体 CAR-T 产品纽约，纽约州 - 2024 年 7 月 25 日 - Cellectis（“公司”）（Euronext Growth：ALCLS - 纳斯达克股票代码：CLLS），一家临床阶段生物技术公司，利用其开创性的基因编辑平台开发挽救生命的细胞和基因疗法，今天宣布美国食品药品监督管理局 (FDA) 已授予 UCART22 产品候选孤儿药 (ODD) 和罕见儿科疾病指定 (RPDD) 地位，用于治疗急性淋巴细胞白血病 (ALL)。ALL 约占美国所有白血病病例的 10%，进展迅速，如果不及时治疗，通常会在数周或数月内致命。据估计，2022 年美国发生了 6,660 例 ALL 新病例和 1,560 例与该疾病相关的死亡病例2。 Cellectis 首席医疗官 Mark Frattini 医学博士表示：“我们很高兴 FDA 授予 UCART22 在治疗急性淋巴细胞白血病方面的 ODD 和 RPDD 地位。这一决定进一步证明了 UCART22 有可能为这些 ALL 患者带来急需的治疗选择。对于那些不适合 HSCT 或在 CD19 定向 CAR T 细胞疗法和/或 HSCT 后复发的患者，迫切需要开发新的 ALL 疗法。”UCART22 是一种针对 CD22 的同种异体 CAR T 细胞候选产品，并在 BALLI-01 中进行评估，BALLI-01 是一项 1/2 期开放标签剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估 UCART22 在复发/难治性 ALL 患者中的安全性、扩展性、持久性和临床活性。
复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者肿瘤内免疫细胞亚群的分子评估及其对 CD20×CD3 双特异性抗体 odronextamab 的潜在耐药机制
摘要 背景 复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (R/R B-NHL) 患者迫切需要有效的治疗方案。Odronextamab 是一种 Fc 沉默的人类 CD20×CD3 双特异性抗体，通过 T 细胞介导的细胞毒性靶向表达 CD20 的细胞，不依赖于 T 细胞/主要组织相容性复合体相互作用。R/R B-NHL 患者的 I 期结果表明，odronextamab 单药治疗可实现深度和持久的缓解，且安全性一般可控 (ELM-1；NCT02290951)。作为同一项研究的生物标志物分析的一部分，我们研究了对 odronextamab 产生耐药性的潜在生物标志物和机制。方法 参加 ELM- 1 的 R/R B-NHL 患者每周接受一次静脉注射 odronextamab，共 4×21 天，之后每 2 周注射一次。在基线、治疗期间和进展时获取患者肿瘤活检样本。通过免疫组织化学、流式细胞术、单细胞 RNA 测序和全基因组测序分析免疫细胞标志物。结果 基线肿瘤活检显示几乎所有患者都有高比例的 B 细胞表达 CD20 靶抗原，而其他 B 细胞表面抗原（CD19、CD22、CD79b）的表达差异较大。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者对 odronextamab 的反应与基线 CD20 表达的相对水平、细胞来源或高危分子亚型无关。肿瘤程序性细胞死亡配体 1 表达增加与对 odronextamab 的反应可能性增加之间存在潜在联系。类似地，临床反应与基线时 CD8 T 细胞和调节性 T 细胞水平升高之间存在趋势。我们还发现肿瘤内免疫细胞亚群在治疗过程中药效学发生了变化。最后，通过失活基因突变导致 CD20 表达丧失被确定为潜在的
地中海血液学和传染病杂志
摘要。治疗难治性和复发（R/R）B急性淋巴细胞白血病（B-All）都是儿童和成人的医疗需求。在过去的二十年中进行的研究表明，为表达嵌合抗原受体（CAR-T）设计的自体T细胞代表了治疗这些患者的有效技术。在B细胞（例如CD19，CD20和CD22）上表达的抗原代表适用于治疗R/R B-ALL患者的靶标。CD19 CAR-T细胞在儿科和成人R/R B-all患者中诱导高率（80-90％）的完全缓解率（80-90％）。然而，尽管反应率令人印象深刻，但在CAR-T细胞治疗后1 - 2年内，大约一半的反应患者复发。CAR-T细胞疗法后的Allo-HSCT可能会巩固CAR-T的治疗功效，并增加长期结局；但是，并非所有采用Allo-HSCT作为巩固治疗策略的研究都表明，从移植中获得了益处。 使用原始干细胞供体的T细胞为成功生成CAR-T细胞和有效的治疗方法提供了机会，使用Allo-HSCT早期复发的患者或自体方法的T细胞数量不足的患者或那些T细胞数量不足的患者。 最后，最近的研究引入了由健康的供体或无与伦比的同种异体CAR-T细胞，这些细胞被基因编辑及时地操纵，以降低免疫学不兼容的风险，并具有有希望的治疗作用。 通信：ugo testa。 电子邮件：ugo.testa@iss.it简介。 1CAR-T细胞疗法后的Allo-HSCT可能会巩固CAR-T的治疗功效，并增加长期结局；但是，并非所有采用Allo-HSCT作为巩固治疗策略的研究都表明，从移植中获得了益处。使用原始干细胞供体的T细胞为成功生成CAR-T细胞和有效的治疗方法提供了机会，使用Allo-HSCT早期复发的患者或自体方法的T细胞数量不足的患者或那些T细胞数量不足的患者。 最后，最近的研究引入了由健康的供体或无与伦比的同种异体CAR-T细胞，这些细胞被基因编辑及时地操纵，以降低免疫学不兼容的风险，并具有有希望的治疗作用。 通信：ugo testa。 电子邮件：ugo.testa@iss.it简介。 1使用Allo-HSCT早期复发的患者或自体方法的T细胞数量不足的患者或那些T细胞数量不足的患者。最后，最近的研究引入了由健康的供体或无与伦比的同种异体CAR-T细胞，这些细胞被基因编辑及时地操纵，以降低免疫学不兼容的风险，并具有有希望的治疗作用。通信：ugo testa。电子邮件：ugo.testa@iss.it简介。 1电子邮件：ugo.testa@iss.it简介。1关键字：car t;急性淋巴白血病；同种异体car-t;自动驾驶。引用：Testa U.，Sica S.，Pelosi E.，Castelli G.，Leone G. B细胞急性淋巴细胞白血病中的CAR-T细胞疗法。Mediterr j Hematol感染DIS 2024，16（1）：e2024010，doi：http：//dx.doi.org/10.4084/mjhid.2024.010发表：2024年1月1日，2024年1月1日收到：2023年11月16日的访问权限：2023年的开放式：2023年的访问权限：2023年的属性。 https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0），只要正确引用了原始工作，就可以在任何媒介中进行无限制的使用，分发和复制。嵌合抗原受体（CAR）T细胞是靶向T淋巴细胞靶向在癌细胞表面表达的特定膜抗原的工程融合蛋白，从而产生特定的抗肿瘤免疫反应。
cp.phar.656 iptacopan（fabhalta）
概述此文档解决了Besponsa（Inotuzumab Ozogamicin）的使用。besponsa是一种抗体 - 药物结合物，由靶向CD22的单克隆抗体和细胞毒性剂Calicheamicin组成，在结合后将释放到恶性细胞中。它用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），仅在CD22+ B细胞中仅用于其分子靶标。FDA批准的CD22+ B细胞前体的Besponsa基于3阶段研究（Kantarjian 2017）。besponsa单一疗法与研究者为18岁以上的患者选择复发或难治性的患者，费城染色体（PH） - 正面或pH值。所有患者的东部合作肿瘤学组表现状态（ECOG）≤2。尽管仅FDA批准用于成人，但国家综合癌症网络®（NCCN）小儿指南也建议对年轻人使用Besponsa治疗。NCCN还建议将Besponsa与酪氨酸激酶抑制剂（Bosutinib，dasatinib，dasatinib，imatinib，nilotinib或Ponatinib）或Mini-Hyper CVD（环磷酰胺，脱氧胺，墨西哥甲酸酯，甲状腺素，甲状腺素属）或Mini-Hyper CVD（甲状酸酯）或Mini-Hyper CVD结合使用。复发/难治设置。NCCN还建议Besponsa作为费城染色体阴性疾病的诱导疗法，并将其与迷你Hyper CVD（环磷酰胺，地塞米松，长春新碱，甲基丙烷，甲基羟基酯，西龙滨）结合使用。该诱导方案可以在有或没有氨基脂蛋白的巩固疗法中使用。BBESPONSA。besponsa有一个黑匣子警告，警告肝毒性，包括致命和威胁生命的肝veno cocclusive疾病（VOD），也称为正弦阻塞综合征（SOS）。Besponsa治疗后接受造血干细胞移植（HSCT）的患者的VOD风险更大；其他危险因素包括肝病，年龄增加，后来的挽救线以及更多的Besponsa治疗周期。besponsa还具有黑匣子警告，以增加HSCT后非释放死亡率的风险增加，因为接受BBESPONSA的患者中HSCT死亡率100后死亡率更高。的定义和措施治疗线：
国家临床卓越研究所
急性淋巴细胞白血病（ALL）是产生淋巴细胞的癌症。淋巴细胞是白细胞，对人体的免疫系统至关重要。在骨髓中，未成熟的淋巴细胞前伴物细胞（称为淋巴细胞或爆炸细胞）过量产生过多的产生。这会影响正常血细胞的产生，并且血液中红细胞，白细胞和血小板的数量减少。所有人都可以根据免疫表型分为3组：b-trecursor asl（也称为前体B细胞），成熟的B细胞和所有t细胞。1 b-etcursor所有的特征是存在细胞质免疫球蛋白和CD10，CD19，CD22和CD79A表达。特定的染色体异常称为“费城染色体”，其中大约3-5％的儿童中存在，成人的25％。2在儿童，青少年和年轻人中最常见，大约65％的病例在25岁以下的人中被诊断出。3在60岁以上（约占病例约13％）的人中观察到了第二次增加的发病率。3，在男性中，它比女性更为常见（大约10例）。1,3在英国，每年在儿童中被诊断出约440例。 4治疗的目的是实现治愈。 新诊断的治疗方法最多可能需要3年才能完成，并且通常分为3个阶段：归纳，合并和维护。 在诱导过程中，在儿童和成人中新诊断的所有诊断通常都接受化学疗法组合的治疗，包括长春新碱，蒽环类酶和天冬酰胺酶。1,3在英国，每年在儿童中被诊断出约440例。4治疗的目的是实现治愈。新诊断的治疗方法最多可能需要3年才能完成，并且通常分为3个阶段：归纳，合并和维护。在诱导过程中，在儿童和成人中新诊断的所有诊断通常都接受化学疗法组合的治疗，包括长春新碱，蒽环类酶和天冬酰胺酶。良好的技术评估指南408建议将Pegaspargase（E. coli-dedive的L-天冬酰胺酶的聚乙烯乙二醇结合物）作为抗塑性组合疗法的一部分，作为治疗所有儿童，年轻人和成年人在未经疾病的新诊断疾病时的治疗选择。可用于治疗费城 - 染色体阳性的酪氨酸激酶抑制剂（例如伊马替尼或达沙尼）。巩固治疗通常包括加强化疗，然后在维持阶段进行低剂量化疗。对于高风险全部，干细胞移植也可以用作巩固疗法。5,6儿童的总生存率约为90％，青少年和年轻人在5岁时的总生存率约为60％。7大多数患有疾病的儿童1，但
Alice Giustacchini集团负责人，人类技术台，米兰大学伦敦大学学院副教授爱丽丝·乔斯塔克基尼（Alice Giustacchini）是一名干细胞生物学家，Alice Giustacchini集团负责人，人类技术台，米兰大学伦敦大学学院副教授爱丽丝·乔斯塔克基尼（Alice Giustacchini）是一名干细胞生物学家，
Alice Giustacchini小组负责人，人类技术，米兰大学学院伦敦大学学院爱丽丝·乔斯塔克基尼（Alice Giustacchini）是一名干细胞生物学家，她的研究重点是干细胞在白血病中的异质性及其对治疗耐药性的影响。 在纳尔迪尼教授的监督下，在米兰的Telethon基因治疗研究所的博士学位期间，她在识别MicroRNA-126在使用静脉管病载体系统中的造血干细胞（HSC）的维持和恶性转化方面发挥了关键作用。 （Lechman*，Gentner*，Van Galen*，Giustacchini*等，细胞干细胞，2012年，引用：226。 *第一作者（nucera*，giustacchini*et al。，癌细胞，2016年，引用：67。 *First author) In her postdoctoral research at the University of Oxford, in the labs of Prof Sten Eirik Jacobsen and Prof Adam Mead, Alice applied single-cell transcriptomics to dissect Chronic Myeloid Leukaemia stem cells (CML-SCs) from normal HSCs in patients, by developing a novel approach for the high sensitivity detection of mutations at the single cell level. 这项工作为与治疗耐药性有关的CML-SC的基因表达程序提供了宝贵的见解。 （Giustacchini等人，自然医学2017。 引用：383）。 。 她接下来成为伦敦大奥蒙德街儿童健康研究所（GOS ICH）的首席调查员，目前她被任命为副教授。 在这里，爱丽丝组应用了单细胞多组学来表征低亲和力抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞。Alice Giustacchini小组负责人，人类技术，米兰大学学院伦敦大学学院爱丽丝·乔斯塔克基尼（Alice Giustacchini）是一名干细胞生物学家，她的研究重点是干细胞在白血病中的异质性及其对治疗耐药性的影响。在纳尔迪尼教授的监督下，在米兰的Telethon基因治疗研究所的博士学位期间，她在识别MicroRNA-126在使用静脉管病载体系统中的造血干细胞（HSC）的维持和恶性转化方面发挥了关键作用。（Lechman*，Gentner*，Van Galen*，Giustacchini*等，细胞干细胞，2012年，引用：226。*第一作者（nucera*，giustacchini*et al。，癌细胞，2016年，引用：67。*First author) In her postdoctoral research at the University of Oxford, in the labs of Prof Sten Eirik Jacobsen and Prof Adam Mead, Alice applied single-cell transcriptomics to dissect Chronic Myeloid Leukaemia stem cells (CML-SCs) from normal HSCs in patients, by developing a novel approach for the high sensitivity detection of mutations at the single cell level.这项工作为与治疗耐药性有关的CML-SC的基因表达程序提供了宝贵的见解。（Giustacchini等人，自然医学2017。引用：383）。。她接下来成为伦敦大奥蒙德街儿童健康研究所（GOS ICH）的首席调查员，目前她被任命为副教授。在这里，爱丽丝组应用了单细胞多组学来表征低亲和力抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞。他们的发现表明，这种低亲和力汽车观察到的功能性增强可能是由通过细胞因子多功能串扰的自我增强电路驱动的（Michelozzi等人，Star Protocols 2022和Michelozzi等，Michelozzi等人，血液Adv 2023）。他们目前的研究将重点扩展到双特异性CD22/CD19 CAR T细胞。自2023年以来，爱丽丝（Alice）在米兰的人类技术台上担任团体领导者的角色。她的实验室正在针对儿科急性髓样白血病（AML）（Sanchez-Corrales等人，Front Oncol 2021）中治疗靶向白血病干细胞的复杂挑战。采用多素单细胞技术和干细胞功能测定，她的组致力于识别潜在的治疗靶标，特别是专注于在AML干细胞（AML-SCS）上表达的表面抗原。这种方法有可能通过更有效地消除AML-SC并改善患者预后来改善AML的处理。
糖尿病和勃起功能障碍
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2024 年 11 月 7 日 监管行动依据摘要
与其他目前批准的 CD19 靶向 CAR T 细胞疗法相比，其结合动力学不同。AUCATZYL 以三种不同的袋子配置冷冻供应。每种袋子配置包含不同体积的相同药物产品 (DP)，其由具有确定密度（每毫升 10 ͯ 10 6 个细胞）的细胞悬浮液组成。AUCATZYL 的推荐剂量是分剂量输注，在第 1 天和第 10 天（± 2 天）给药，总剂量为 410 ͯ 10 6 个 CAR+ 活 T 细胞。AUCATZYL 是由位于英国斯蒂夫尼奇的 Autolus 旗下制造工厂 Nucleus 的自体血液分离材料生成的。AUCATZYL 是通过分离和用 LVV 转导 T 细胞制造的。淋巴细胞清除化疗和 AUCATZYL 输注后，转导的 T 细胞有助于重建患者的 T 细胞库，T 细胞对 CD19 阳性细胞表现出细胞溶解活性。本文件总结了 AUCATZYL 获批的基础。一项单组、开放标签、多中心研究 (FELIX，队列 A) 为治疗 r/r B ALL 成人患者的安全性和有效性提供了主要证据。批准建议基于 AUCATZYL 输注后 3 个月内完全缓解的速度和持续时间。AUCATZYL 的主要风险包括细胞因子释放综合征 (CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)、长期血细胞减少、感染、低丙种球蛋白血症、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征 (HLH/MAS)、超敏反应和继发性恶性肿瘤。 Autolus Inc. 基于一项充分且控制良好的临床试验提供了大量的有效性证据，该试验由 FELIX 研究中其他队列的临床数据、非临床研究和药代动力学 (PK) 研究中的支持。审查小组建议批准此 BLA，其中包含与产品质量相关的九项上市后承诺 (PMC) 和两项上市后要求 (PMR)（一项与儿科研究要求相关，一项与安全性相关）。2. 背景 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B ALL) 是一种严重且危及生命的恶性疾病。其特征是骨髓 (BM) 中的恶性转化和克隆性 B 前体细胞、全血细胞减少以及由此产生的临床并发症，包括感染、出血和贫血。B ALL 最常见于 20 岁以下的患者，发病率在 2 至 5 岁之间达到高峰。50 岁后发病率再次上升。 r/r B ALL 的标准治疗包括化疗、靶向治疗和造血干细胞移植 (HSCT)。靶向治疗包括 1) 针对费城染色体阳性疾病的酪氨酸激酶抑制剂，2) blinatumomab（一种针对 CD19 和 CD3 的双特异性 T 细胞接合抗体），3) inotuzumab ozogamicin（一种针对 CD22 的抗体-药物偶联物），4) tisagenlecleucel 和 bexucabtagene autoleucel（自体 CD19 CAR-T 细胞疗法）。尽管 B ALL 的治疗结果已通过使用