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PE抗人CD152（CTLA-4）抗体
描述 CD152 也称为细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4)，是免疫球蛋白超家族中 33 kD 的成员。它在活化的 T 细胞上暂时表达。CTLA4 在辅助 T 细胞表面表达，并向 T 细胞传递抑制信号。调节性 T 细胞表达高水平的 CTLA-4。CTLA-4 (CD152) 在氨基酸序列、结构和基因组组织方面与 CD28 相似。CD28 在 T 细胞活化中传递共刺激信号，而 CTLA-4 通过与抗原呈递细胞 (APC) 上的 CD80 (B7-1) 和 CD86 (B7-2) 相互作用，负向调节细胞介导的免疫反应。CTLA-4 被认为在诱导和维持免疫耐受以及发展保护性免疫和胸腺细胞调节中发挥作用。
CCX559是一种有效的，口服的小分子PD-L1抑制剂，可诱导抗肿瘤免疫
PD-L1与PD-1的相互作用是一个主要的免疫检查点，它限制了针对癌细胞的效应T细胞功能。阻断该途径的单克隆抗体已在多种肿瘤指示中得到批准。作为下一代疗法，与抗体疗法相比，PD-L1的小分子具有固有的药物特性，对于某些患者群体可能是有利的。在本报告中，我们介绍了口服可用的小分子PD-L1抑制剂CCX559的药理学，用于癌症免疫疗法。CCX559在体外有效，有选择地抑制与PD-1和CD80的PD-L1结合，并以T细胞受体依赖性的方式增加了原代人T细胞的活化。口服CCX559的抗肿瘤活性与两种鼠肿瘤模型中的抗人PD-L1抗体相似。用CCX559诱导PD-L1二聚体的形成和内在化处理细胞，这阻止了与PD-1的相互作用。细胞表面PD-L1表达在CCX559剂量后清除后在MC38肿瘤中恢复。在一项cynomolgus-gus猴子药效研究中，CCX559增加了血浆可溶性PD-L1的水平。这些结果支持实体瘤CCX559的临床发展； CCX559通常在第1阶段，首先是在患者，多中心，开放标签，剂量降低研究（ACTRN12621001342808）中。
STING 激动剂 8803 重新编程免疫微环境并提高胶质母细胞瘤临床前模型的生存率
STING 激动剂可以重新编程肿瘤微环境，以诱导中枢神经系统内的免疫清除。使用多重顺序免疫荧光 (SeqIF) 和 Ivy 胶质母细胞瘤图谱，发现 STING 表达于髓系群体和血管周围空间。STING 激动剂 8803 延长了多种胶质母细胞瘤临床前模型中的中位生存期，包括免疫检查点阻断耐药模型 QPP8，其中 100% 的小鼠被治愈。治疗窗口期间的体外流式细胞术分析显示髓系肿瘤运输和激活增加，同时 CD8 + T 细胞和 NK 效应反应增强。用 8803 治疗可重新编程小胶质细胞以表达共刺激 CD80/CD86 和 iNOS，同时降低免疫抑制 CD206 和精氨酸酶。在人源化小鼠中，肿瘤细胞 STING 被表观遗传沉默，8803 的治疗活性得以维持，进一步证明了骨髓依赖性和重编程。虽然与 STAT3 抑制剂联合使用并没有进一步增强 STING 激动剂活性，但在免疫检查点阻断反应性胶质瘤模型中，将抗 PD-1 抗体添加到 8803 治疗中可提高生存率。总之，8803 作为单一疗法表现出显著的体内治疗活性，值得考虑进行临床转化。
评估白介素-2治疗在实验1型糖尿病中的有效性
抽象的目标是对1型糖尿病（T1D）的免疫疗法的重点很多，这已用于选择性地促进调节t（Treg）细胞（TREG）细胞，因为它们的IL-2Rα，CD25的构成表达，因此使用低剂量IL-2。但是，使用低剂量IL-2的几项临床试验仅显示代谢对照的有限改善。因此，可以假设进一步降低IL-2剂量可能会增加Treg细胞的选择性反应性。方法我们使用多个低剂量链蛋白酶（STZ）注射诱导实验T1D，并用超低剂量IL-2（UIL-2，比低剂量低7倍）治疗小鼠。免疫反应。结果我们发现UIL-2没有保护STZ小鼠免受高血糖症的影响。它既没有增加Treg细胞比例，也没有纠正T1D中Treg细胞的表型转移。它仅部分降低了IFN-γ + T细胞的比例。同样，UIL-2也不能保护调节B（Breg）细胞的功能障碍。引人注目的是，当与抗炎性细胞因子IL-35结合使用时，UIL-2废除了IL-35的保护作用。低剂量IL-2保护了一半的STZ小鼠免受高血糖症的发展。在Treg和Breg反应中没有发现差异，并且仅倾向于降低巨噬细胞和树突状细胞中CD80的表达。结论是，进一步降低IL-2剂量可能不是T1D治疗的合适方法，并且有限的成功表明，应考虑另一种低剂量IL-2治疗策略或其他免疫疗法。
PD-L1 达沃西普 (ALPN- 202) 的 I 期研究
摘要 背景 Davoceticept (ALPN-202) 是一种 CD80 变体免疫球蛋白结构域的 Fc 融合蛋白，旨在介导程序性死亡配体 1 (PD-L1) 依赖性 CD28 共刺激，同时抑制 PD-L1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 检查点。在 NEON-1 和 NEON-2 中分别探讨了 davoceticept 单药治疗以及 davoceticept 与 pembrolizumab 联合治疗对晚期实体瘤成年患者的安全性和有效性。方法 在 NEON-1 (n=58) 中，davoceticept 0.001–10 mg/kg 静脉注射，每周一次 (Q1W) 或每 3 周一次 (Q3W)。在 NEON-2 (n=29) 中，davoceticept 以 2 个剂量水平 (0.1 或 0.3 mg/kg) Q1W 或 Q3W 静脉注射，与 pembrolizumab (400 mg，每 6 周一次) 一起给药。在两项研究中，主要终点包括剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率；不良事件 (AE) 和实验室异常的类型、发生率和严重程度；以及 AE 的严重程度。次要终点包括使用 RECIST v1.1、药代动力学、抗药抗体和药效学生物标志物评估的抗肿瘤疗效。结果 davoceticept单药治疗相关不良事件（TRAE）和免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为67%（39/58）和36%（21/58），davoceticept与pembrolizumab联合治疗组分别为62%（18/29）和31%（9/29）。davoceticept单药治疗组≥3级TRAE和≥3级irAE发生率分别为12%（7/58）和5%（3/58），davoceticept与pembrolizumab联合治疗组分别为24%（7/29）和10%（3/29）。在达沃西普单药治疗 3 mg/kg Q3W 期间，发生了一例 Gr3 免疫相关胃炎 DLT。在达沃西普与派姆单抗联合治疗期间，发生了两例 Gr5 心脏
肿瘤诱导的神经发生和免疫逃避是创新抗癌疗法的目标
正常细胞被癌细胞劫持，共同形成异质性肿瘤团块，这些肿瘤团块沉浸在促进肿瘤生长和播散的异常通讯回路中。除了一些肿瘤衍生因子的特征性血管生成作用外，其他因子（如 BDNF）还会募集周围神经和白细胞。由肿瘤衍生的神经营养因子和细胞外囊泡激活的神经源性开关会吸引相邻的周围纤维（自主/感觉）和神经祖细胞。令人惊讶的是，肿瘤相关神经纤维可以引导癌细胞播散。此外，IL-1 β、CCL2、PGE 2 以及其他趋化因子会吸引天然免疫抑制细胞，包括调节性 T 细胞 (Treg)、髓系来源的抑制细胞 (MDSC) 和 M2 巨噬细胞到肿瘤微环境。这些白细胞进一步加剧了具有神经源性作用的异常通讯回路释放因子。此外，癌细胞通过激活由异嗜性复合物引发的免疫抑制机制直接逃避免疫监视和自然杀伤细胞的抗肿瘤作用，异嗜性复合物连接癌细胞和免疫细胞，由 PD-L1/PD1 和 CD80/CTLA-4 质膜蛋白形成。总之，神经细胞和免疫细胞，连同成纤维细胞、内皮细胞和骨髓衍生细胞，促进肿瘤生长并增强癌细胞的转移特性。受抗血管生成和免疫细胞疗法已证实但有限的功效的启发，临床前研究正专注于旨在抑制肿瘤诱导的神经发生的策略。在这里，我们讨论了抗神经发生的潜力，考虑到神经系统和免疫系统之间的相互作用，我们还专注于基于抗免疫抑制的疗法。小分子、抗体和免疫细胞被视为治疗剂，旨在阻止癌细胞与神经元和白细胞的通讯，针对与神经周围侵袭和转移相关的趋化和神经递质信号通路。
一种新颖的定义TLR3激动剂为有效的疫苗佐剂
由Toll样受体3（TLR3）识别的合成双链RNA类似物是疫苗的有吸引力的辅助候选者，尤其是针对细胞内病原体或肿瘤，因为它们具有增强T细胞和抗体反应的能力。尽管Poly（I：C）是具有有效辅助性的代表性DSRNA，但由于异质分子大小，活性不一致，稳定性和毒性不一致，其临床应用受到限制。为了克服这些局限性，我们通过使用PCR偶联的双向体外转录开发了一种新型的基于DSRNA的TSRNA TLR3激动剂（NVT）。琼脂糖凝胶电泳和反相HPLC分析表明，NVT是一个单个275 kDa均匀分子。nvt似乎在6个月的加速存储条件下不受影响，因为其外观，浓度和分子大小不受影响。此外，在良好的实验室实践下对毒性的临床前评估表明，NVT是一种安全物质，没有任何严重毒性迹象。NVT刺激了TLR3，并增加了病毒核酸传感器TLR3，MDA-5和RIG-1的表达。当肌肉内注射到C57BL/6小鼠中时，椭圆蛋白（OVA）和NVT高度增加了树突状细胞（DC）的迁移（DC），巨噬细胞和中性粒细胞与单独使用OVA相比。此外，NVT基本上诱导了直流成熟和激活的表型标记，包括MHC-II，CD40，CD80和CD86以及IFN-B的产生。同时，NVT增加了Th1型T细胞的水平，例如IFN-G + CD4 +和IFN-G + CD8 +细胞，响应OVA刺激。此外，NVT表现出适当的辅助性，因为它升高了OVA特异性IgG，尤其是IgG2C（Th1-型）的较高水平，但IgG1较低（Th2-Type）。总的来说，我们建议具有适当安全性和有效性的NVT是一种新颖而有希望的辅助疫苗，尤其是那些需要T细胞介导的免疫力的疫苗，例如病毒和癌症疫苗。
从基因组到药物的捷径：利用生物信息学工具寻找胃癌治疗的新靶点
摘要：胃癌 (GC) 是一种高度异质性的复杂疾病，是全球第五大常见癌症（2018 年全球约有 100 万例病例和 784,000 例死亡）。GC 预后不良（5 年生存率不到 20%），但人们正在努力寻找在肿瘤形成过程中高表达的基因，并以相关蛋白质为靶点来寻找新的抗癌分子。从基因表达综合 (GEO) 库收集数据，以获得三个数据集矩阵，分析胃肿瘤组织与正常胃组织，并涉及使用 GPL570 平台和不同来源进行的微阵列分析。使用 GEPIA 工具对数据进行差异表达分析，使用 KMPlot 进行生存分析。为了提高稳健性，使用 TCGA 数据库中的 GC 数据来证实 GEO 数据的分析。通过 RT-qPCR 在几种 GC 细胞系中确认了 GEO 和 TCGA 中计算机分析发现的基因。使用 AlphaFold 蛋白质结构数据库来查找相应的蛋白质。然后，进行基于结构的虚拟筛选以寻找分子，并使用 DockThor 服务器进行对接分析。我们的计算机和 RT-qPCR 分析结果证实了 AJUBA 、 CD80 和 NOLC1 基因在 GC 系中高表达。因此，在 SBVS 分析中使用相应的蛋白质。共有三种分子，每个靶标一个分子，即 MCULE-2386589557-0-6、MCULE-9178344200-0-1 和 MCULE-5881513100-0-29。所有分子都具有良好的药代动力学、药效学和毒理学特性。分子对接分析表明，这些分子与蛋白质在对其活性至关重要的位点相互作用。使用虚拟筛选方法，对在致癌细胞功能中发挥重要作用的基因编码的蛋白质进行分子对接研究。将公共微阵列数据的系统收集与比较元分析、RT-qPCR、SBVS 和分子对接分析相结合，提供了一种合适的方法来寻找与 GC 有关的基因并与相应的蛋白质一起寻找具有抗癌特性的新分子。
免疫疗法如何起作用？
癌症是由于免疫监视和耐受性失效而发生的。随着年龄的增长，细胞基因组的变化程度越来越大，这些基因改变的细胞虽然可以存活，但会被免疫监视杀死，这是一个关键的生物过程。该机制主要涉及 T 细胞对肿瘤相关抗原的识别，T 细胞在抗肿瘤免疫中起着关键作用。该过程的核心是 T 细胞免疫突触的形成，这是一种促进 T 细胞和抗原呈递细胞 (APC) 之间通讯的特殊结构。在识别 APC 上的主要组织相容性复合体 (MHC) 分子呈递的抗原后，T 细胞被激活，导致增殖和分化为 CD8+ 效应细胞，能够靶向和摧毁恶性细胞，并产生终身免疫记忆。 T 细胞免疫突触的特点是信号分子的动态组装，包括 T 细胞受体 (TCR)、共刺激受体（例如 CD28）和各种粘附分子，它们共同增强 T 细胞活化和效应功能，被称为免疫检查点。然而，癌细胞经常利用免疫检查点通路来逃避免疫检测。程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 是关键的抑制受体，当它们结合时，会抑制 T 细胞反应并调节自身免疫。PD-1 与其配体 PD-L1 结合后，会抑制 T 细胞活化并促进耗竭表型。同样，CTLA-4 与 CD28 竞争结合 APC 上的 CD80/CD86，导致 T 细胞共刺激减少。癌症通过多种不同的机制逃避免疫监视，包括过度表达 PD-L1。针对 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 的免疫检查点抑制剂通过重振针对肿瘤的 T 细胞反应，彻底改变了癌症治疗。通过阻断这些抑制途径，这些疗法增强了 T 细胞免疫突触的形成和稳定性，从而促进有效的免疫反应并改善各种恶性肿瘤患者的预后。免疫检查点抑制剂治疗的不良反应是由于自身免疫引起的，通常在治疗后数周或数月开始，最初需要使用类固醇进行免疫抑制治疗。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，PD-1 和 PD-L1 抑制剂的效果大小与 PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS：PD-L1 表达量) 成正比。
将工程共刺激疫苗与 NK 细胞相结合可诱导抗肿瘤作用
尽管采用多种治疗方法，高风险神经母细胞瘤的治愈率仍仅为 50%，仍然是一项挑战。此前已证明自然杀伤 (NK) 细胞对神经母细胞瘤具有活性，但在临床试验中并未取得一致成功。通过与经改造以表达 CD54、CD80、CD86 和 CD137L 的疫苗（称为 AgN2a 4P）共培养来激活 NK 细胞，研究了 NK 细胞在体外和体内诱导小鼠神经母细胞瘤肿瘤细胞细胞毒性的能力。 NK 细胞和辐照过的 AgN2a 4P 以 1 (NK 细胞):0.5 (AgN2a 4P) 和 1:1 的比例共培养，并与仅 NK 细胞和仅 AgN2a 4P 对照组进行比较，所有组均接受 IL-15/IL-15R a，然后在 1、3、5、7 和 9 天后通过流式细胞术、多重细胞因子分析和体外细胞毒性进行分析。为了研究骨髓移植 (BMT) 后体内接种 AgN2a 4P 的功效，对 C57BL/6 或 B6AJ 接受者进行致死性辐照，然后在 +0 天移植 T 细胞耗竭的 C57BL/6 供体骨髓。然后用 AgN2a 4P 疫苗治疗 BMT 接受者 3 剂，并且过继转移或不过继转移供体 NK 细胞以加速免疫重建。我们小组之前已证明，在体内，施用 3 剂 AgN2a 4P 最为有效。然后，所有接受者均接受 Neuro2a 或 9464D 神经母细胞瘤肿瘤的攻击，并跟踪肿瘤的生长和存活情况。NK：AgN2a 4P 以 1:1 的比例共培养，从第 +0 天到第 +9 天，Ly49D+ NK 的比例从 3% 增加到 34%。在整个共培养期间，pSTAT1 激活率始终保持在 80%-98% 的高水平。与 NK 与 IL-15/IL-15R a 对照相比，NK 细胞在共培养比例为 1:0.5 和 1:1 时释放的 IFN-γ 和 IL-6 水平增加，在 1:1 比例时释放的 CXCL1 水平增加。 NK:AgN2a 4P 比例为 1:0.5 和 1:1 时，与仅使用 IL-15/IL-15R a 的 NK 细胞相比，Neuro2a 和 9464D 神经母细胞瘤细胞的凋亡显著增加。在体内，AgN2a 4P 与供体 NK 细胞的过继转移可诱导抗肿瘤作用，显著减缓肿瘤生长。NK 细胞与工程共刺激疫苗共培养是一种有效的策略，可通过增加 NK 介导的细胞因子产生和细胞毒性来诱导神经母细胞瘤肿瘤细胞凋亡，并增强 BMT 后的抗肿瘤作用。BMT 后使用基于细胞的疫苗可能是增强 NK 细胞对抗神经母细胞瘤活性的有效策略。