XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemCDX
2020; 10(21): 9477-9494. doi: 10.7150/thno.45763 研究论文 BRCAness 分子特征分析确定 PARP 抑制剂 Niraparib 是一种新型
背景：晚期软组织肉瘤 (STS) 患者预后不佳，且有效的治疗选择很少。同源重组修复 (HRR) 通路缺陷会积累 DNA 修复错误和基因突变，从而导致肿瘤发生。BRCAness 描述的是缺乏种系 BRCA1/2 突变且存在 HRR 缺陷 (HRD) 的肿瘤。然而，STS 中 BRCAness 的特征仍然很大程度上未知。因此，本研究旨在利用全外显子组测序 (WES) 探索 STS 中 BRCAness 的基因组和分子图谱，以找到 STS 治疗的潜在靶点。方法：对来自中山大学附属第一医院的 22 个 STS 样本进行 WES，以揭示可能的基因组和分子特征。然后使用来自 Cancer Genome Atlas (TCGA) 数据库的 224 个 STS 样本的数据和体外数据验证这些特征。对 BRCAness 的潜在生物标志物进行分析。在 STS 细胞系、细胞系来源的异种移植瘤 (CDX) 和患者来源的异种移植瘤 (PDX) 中评估了 STS 的靶向药物敏感性和化疗药物的联合疗法筛选。结果：与 30 种癌症体细胞突变特征相比，使用非负矩阵分解在 22 个 STS 样本中确定了 HRD 特征的高余弦相似度 (0.75)。单核苷酸多态性表明 22 个 STS 样本中 BRCA1/2 的突变率较低（分别为 11.76% 和 5.88%）。然而，拷贝数变异分析显示染色体普遍不稳定性；此外，54.55% 的 STS 样本（12/22）携带 BRCAness 性状。随后，在来自 TCGA 和体外的 224 个 STS 样本中也检测到了相似的基因组和分子特征。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）-1 可能是 HRD 和治疗反应的一个有希望的反映。此外，PAR 形成水平被发现与 PARP-1 相关。随后，确定 STS 细胞系对 PARP 抑制剂（PARPi）尼拉帕尼敏感。此外，基于五种常见 PARPis 的筛选试验和阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪和替莫唑胺（TMZ）的组合试验，尼拉帕尼和 TMZ 在 STS 细胞系中具有最强的协同作用。尼拉帕尼和 TMZ 组合的协同作用和安全性也在 CDX 和 PDX 中得到证实。
未知主要起源癌的全面基因组分析：考虑库比斯科研究设计的回顾性分子分类
背景。未知原始起源（CUP）的癌占新诊断的晚期恶性肿瘤的2％ - 5％，并以化学疗法作为护理标准。Cupisco（NCT03498521）是一项正在进行的随机试验，该试验使用全面的基因组亲膜（CGP），将杯赛患者分配给基于基因组亲实现的靶向或免疫疗法治疗臂。，我们对CGP的杯子病例进行了重新观察分析，以确定有多少有资格进入实验性杯状臂的可能有资格。材料和方法。使用基于混合捕获的基础CDX分析（平均覆盖范围，> 600倍）分析了基础库数据库中基础科目数据库中的腺癌和未分化的杯子标本。确定了基因组改变，微卫星不稳定性（MSI），肿瘤突变负担（TMB），杂合性（GLOH）的基因组丧失（GLOH）和程序性死亡 - 结构1（PD-L1）阳性。
下一代Farnesylsylansferase抑制剂KO-2806，阻止多个节点的致癌信号传导，以增强KRAS G12的抗肿瘤功效
图3。NCI-H2122 KRAS G12C NSCLC CDX模型中KO-2806和Adagrasib结合使用的信号传导抑制。（a）在多个节点上抑制信号传导的示意图与FTI，KO-2806和KRAS G12C抑制剂Adagrasib的组合。NCI-H2122肿瘤，并使用（b）Western印迹和（c）免疫组织化学（IHC）分析。（b）KO-2806与AdagrasiB的组合导致HER3蛋白表达的大幅度降低，增强了对MAPK信号传导（ERK1/2和P90 RSK磷酸化）的抑制作用，增加了MTOR活性的抑制（S6和4EBP1磷酸化），以及对单个Cell Cycer Cyprant（RB Pranscratib）的抑制。（c）KO-2806与Adagrasib的组合导致细胞增殖标记Ki67的降低，而与单药adagrasib相比，凋亡标记裂解的caspase 3（CC3）的增加。此外，与单药Adagrasib治疗相比，HER3水平降低了，而HER2和EGFR水平的组合处理大多是没有变化的。halo用于IHC图像分析，并用n = 3量化H得分。
BRAF V600E 突变的混合性大细胞神经内分泌癌和腺癌对靶向治疗有反应
背景肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略根据多个驱动癌基因进行细分。然而，神经内分泌肺癌，特别是大细胞神经内分泌癌（LCNEC）的治疗并未改善。由于 LCNEC 的发生率低，其基因状态和体细胞突变检测在日常实践中的意义尚不清楚。2013 年，日本开展了全国性的个体化医疗肺癌基因组筛查项目（LC-SCRUM Japan），旨在为携带稀有基因的 NSCLC 患者开发分子靶向治疗方法。自 2019 年起，Onco-mine Dx Target test 多 CDx 系统已在日本晚期肺癌的多重基因检测中用于日常实践。因此，肺癌患者很可能接受体细胞突变检测。我们报告了一例携带 BRAF V600E 突变的 LCNEC 病例，该病例对达拉非尼和曲美替尼 (DT) 有反应。该病例证明了体细胞突变检测在 LCNEC 中的重要性。
Avenio肿瘤组织CGP KIT v2小册子
1。Frampton GM等。 nat生物技术。 2013; 31：1023–1031。 2。 Foundation®CDX技术标签，2023。 可在以下网址提供：https：//info.foundationmedicine.com/hubfs/ fmi％20labels/foundationone_cdx_label_technical_info.pdf（2024年7月访问）。 3。 Foundation® -liquid技术规格，2023。 可在：https：//assets.ctfassets.net/w98cd481qyp0/wvem7vticyr0st5c1vbu7/fd055e0476183a6acd4aacd4ae6b583e3aa00/f1lcdx_技术_sspecs_s_072024.pddfdffbu7/fd05e0476183a6aacd4ae6b583ae.p.p.ptd.24.pdfdffbu7/wvem7vticyr0st5c1vbu7/ 4。 Foundation® -Heme技术规格，2021。 可在：https：//assets.ctfassets.net/w98cd481qyp0/42r1cte8vr4137cahrsaen/baf91080cb3d78a52adad.adad.adaada10c6358fa130/foundation foundation _ heme_heme_technical_specect.ptf（Quptiaciations.pdf）（pdf）（ 5。 JE等。 血。 2016; 127：3004–3014。 6。 Clark Ta等。 J MOL诊断。 2018; 20：686–702。 7。 Chalmers Zr等。 基因组医学。 2017; 9：34。 8。 Schrock AB等。 Clin Cancer Res。 2016; 22：3281–3285。 9。 Ross JS等。 Gynecol Oncol。 2013; 130：554–559。Frampton GM等。nat生物技术。2013; 31：1023–1031。 2。 Foundation®CDX技术标签，2023。 可在以下网址提供：https：//info.foundationmedicine.com/hubfs/ fmi％20labels/foundationone_cdx_label_technical_info.pdf（2024年7月访问）。 3。 Foundation® -liquid技术规格，2023。 可在：https：//assets.ctfassets.net/w98cd481qyp0/wvem7vticyr0st5c1vbu7/fd055e0476183a6acd4aacd4ae6b583e3aa00/f1lcdx_技术_sspecs_s_072024.pddfdffbu7/fd05e0476183a6aacd4ae6b583ae.p.p.ptd.24.pdfdffbu7/wvem7vticyr0st5c1vbu7/ 4。 Foundation® -Heme技术规格，2021。 可在：https：//assets.ctfassets.net/w98cd481qyp0/42r1cte8vr4137cahrsaen/baf91080cb3d78a52adad.adad.adaada10c6358fa130/foundation foundation _ heme_heme_technical_specect.ptf（Quptiaciations.pdf）（pdf）（ 5。 JE等。 血。 2016; 127：3004–3014。 6。 Clark Ta等。 J MOL诊断。 2018; 20：686–702。 7。 Chalmers Zr等。 基因组医学。 2017; 9：34。 8。 Schrock AB等。 Clin Cancer Res。 2016; 22：3281–3285。 9。 Ross JS等。 Gynecol Oncol。 2013; 130：554–559。2013; 31：1023–1031。2。Foundation®CDX技术标签，2023。可在以下网址提供：https：//info.foundationmedicine.com/hubfs/ fmi％20labels/foundationone_cdx_label_technical_info.pdf（2024年7月访问）。3。Foundation® -liquid技术规格，2023。可在：https：//assets.ctfassets.net/w98cd481qyp0/wvem7vticyr0st5c1vbu7/fd055e0476183a6acd4aacd4ae6b583e3aa00/f1lcdx_技术_sspecs_s_072024.pddfdffbu7/fd05e0476183a6aacd4ae6b583ae.p.p.ptd.24.pdfdffbu7/wvem7vticyr0st5c1vbu7/4。Foundation® -Heme技术规格，2021。可在：https：//assets.ctfassets.net/w98cd481qyp0/42r1cte8vr4137cahrsaen/baf91080cb3d78a52adad.adad.adaada10c6358fa130/foundation foundation _ heme_heme_technical_specect.ptf（Quptiaciations.pdf）（pdf）（5。JE等。 血。 2016; 127：3004–3014。 6。 Clark Ta等。 J MOL诊断。 2018; 20：686–702。 7。 Chalmers Zr等。 基因组医学。 2017; 9：34。 8。 Schrock AB等。 Clin Cancer Res。 2016; 22：3281–3285。 9。 Ross JS等。 Gynecol Oncol。 2013; 130：554–559。JE等。血。2016; 127：3004–3014。 6。 Clark Ta等。 J MOL诊断。 2018; 20：686–702。 7。 Chalmers Zr等。 基因组医学。 2017; 9：34。 8。 Schrock AB等。 Clin Cancer Res。 2016; 22：3281–3285。 9。 Ross JS等。 Gynecol Oncol。 2013; 130：554–559。2016; 127：3004–3014。6。Clark Ta等。J MOL诊断。 2018; 20：686–702。 7。 Chalmers Zr等。 基因组医学。 2017; 9：34。 8。 Schrock AB等。 Clin Cancer Res。 2016; 22：3281–3285。 9。 Ross JS等。 Gynecol Oncol。 2013; 130：554–559。J MOL诊断。2018; 20：686–702。 7。 Chalmers Zr等。 基因组医学。 2017; 9：34。 8。 Schrock AB等。 Clin Cancer Res。 2016; 22：3281–3285。 9。 Ross JS等。 Gynecol Oncol。 2013; 130：554–559。2018; 20：686–702。7。Chalmers Zr等。基因组医学。2017; 9：34。 8。 Schrock AB等。 Clin Cancer Res。 2016; 22：3281–3285。 9。 Ross JS等。 Gynecol Oncol。 2013; 130：554–559。2017; 9：34。8。Schrock AB等。Clin Cancer Res。 2016; 22：3281–3285。 9。 Ross JS等。 Gynecol Oncol。 2013; 130：554–559。Clin Cancer Res。2016; 22：3281–3285。 9。 Ross JS等。 Gynecol Oncol。 2013; 130：554–559。2016; 22：3281–3285。9。Ross JS等。Gynecol Oncol。2013; 130：554–559。2013; 130：554–559。
CD37是AML和MDS治疗的相关靶标1562M抗体药物共轭（ADC）
CD37作为免疫疗法的有吸引力的治疗靶标的相关性1。在急性髓样白血病（AML）和骨髓增生综合征（MDS）中，CD37表达谱的研究较少，并且更具争议性2。 在这里，我们证明CD37在包括患者样本在内的不同AML和MDS模型中广泛表达。 Debio 1562M是一种新的CD37靶向ADC，在这些模型中有效地内化了与健康或恶性B细胞相似的程度。 只有一个给药，DeBio 1562M成功地触发了几种细胞衍生的异种移植模型的肿瘤回归，并且与Venetoclax和Azacitidine Care标准（SOC）相比，它强烈改善了动物存活率。 在患者衍生的异种移植（PDX）模型中，Debio 1562M显着减轻了肿瘤负担，类似于Venetoclax和AzaciTidine SOC治疗，或者在SOC耐药模型中更好。 在没有交叉反应性临床前物种的情况下，在小鼠中进行了GLP毒理学研究，并证明了与已知有效载荷的毒性有关的安全特征。在急性髓样白血病（AML）和骨髓增生综合征（MDS）中，CD37表达谱的研究较少，并且更具争议性2。在这里，我们证明CD37在包括患者样本在内的不同AML和MDS模型中广泛表达。Debio 1562M是一种新的CD37靶向ADC，在这些模型中有效地内化了与健康或恶性B细胞相似的程度。只有一个给药，DeBio 1562M成功地触发了几种细胞衍生的异种移植模型的肿瘤回归，并且与Venetoclax和Azacitidine Care标准（SOC）相比，它强烈改善了动物存活率。在患者衍生的异种移植（PDX）模型中，Debio 1562M显着减轻了肿瘤负担，类似于Venetoclax和AzaciTidine SOC治疗，或者在SOC耐药模型中更好。在没有交叉反应性临床前物种的情况下，在小鼠中进行了GLP毒理学研究，并证明了与已知有效载荷的毒性有关的安全特征。
美国传奇7-群众相互升天
“ S＆P500®指数”，“标准普尔500平均每日风险控制10％的价格回报指数”和“标准＆P美国退休人员支出指数”是S＆P Dow Jones Indices LLC或其关联公司（其“ SPDJI”）的产品，并已通过大众使用大众使用的使用寿命升华保险公司使用。s＆p®，S＆P500®，S＆P 500平均每日风险控制10％™，SPDR®，US 500，500，IBOXX®，ITRAXX®，ITRAXX®和CDX®是S＆P Global，Inc。的商标或其分支机构的商标（“ S＆P”）; DowJones®是Dow Jones商标Holdings LLC（“ Dow Jones”）的注册商标； Spdji，Dow Jones，S＆P，S＆P，他们各自的关联公司都没有赞助，认可，出售或促进大规模上升的人寿保险公司的产品，并且这些各方都没有对投资此类产品的适用性表示任何代表性的代表，他们对每日误差，不断损失的责任，SUMSS＆P 500; S＆P 500 ^ s＆p 500 ^ s＆p 500 recker的责任，标普美国退休人员支出指数。
首创双特异性抗体-药物偶联物 (DM002)，靶向 HER3 和 MUC1 的近膜结构域
尽管新的抗癌药物不断进入市场，但 2021 年全球仍有超过 1000 万人死于癌症 1 ，其中肺癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌是中国和美国癌症相关死亡人数最多的疾病 2,3 。因此，迫切需要改进治疗干预措施。抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种新型药物，它利用单克隆抗体对癌细胞上表达的靶抗原的特异性，以实现强效细胞毒性有效载荷的靶向递送。最近，已经开发出针对两种肿瘤相关抗原 (TAA) 的双特异性 ADC (BsADC)，以进一步与其他目前可用的 HER3 mAb 一起扩增肿瘤 c。随后将这些 bsAb 通过蛋白酶可裂解的连接体与单甲基金圣草 E (MMAE) 结合，以获得一流的 BsADC 候选药物 DM002。 DM002 候选药物在肺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的多种 CDX 和 PDX 模型中表现出强大的抗肿瘤活性；最值得注意的是，DM002 候选药物在 BP0508 肺癌 PDX 模型中的表现优于基准 ADC。总之，这些数据表明 DM002 将成为 HER3 和 MUC1 同时表达肿瘤患者的有前途的治疗药物。
ORIC-114 是一种高选择性、脑渗透性 EGFR 和 HER2 抑制剂，具有同类最佳的特性
图 3.左图：体内疗效研究总结。上述所有研究中的剂量范围为每日 2 至 4 mg/kg，通过口服管饲法给药。肿瘤生长抑制 (TGI) 使用公式 TGI = [1 - (TVt f - TVt 0 ) / (TVc f - TVc 0 )] × 100% 计算，其中 TVt f 为最后一天或最后一天治疗组的平均肿瘤体积 (TV)，TVt 0 为治疗第 0 天治疗组的平均 TV，TVc f 为最后一天或最后一天对照组的平均 TV，TVc 0 为治疗第 0 天对照组的平均 TV。回归确定为最终肿瘤体积或生物发光读数小于研究开始时肿瘤体积或生物发光读数的动物百分比。右图：皮下植入的 HCC4006 通过口服管饲 (PO) 每天治疗一次 (QD)，持续 28 天。用卡尺测量肿瘤，并在指定日期对小鼠进行称重。使用动物的最终肿瘤体积计算完全缓解 (CR)，如果测量结果小于 30mm 3 则视为完全缓解。LoF，功能丧失；PDX，患者来源的异种移植；CDX，细胞系来源的异种移植；IC，颅内。
RMC-6291的初步安全性和抗肿瘤活动，A ...
缩写：AE，不利事件； AST，天冬氨酸转移酶； AUC，曲线下方的区域；出价，每天两次； C，循环； CDX，细胞系衍生的异种移植物； CR，完全响应； CRC，结直肠癌； ctDNA，循环肿瘤DNA； CYPA，环磷脂A； D，白天； DCR，疾病控制率； DLT，剂量限制毒性；心电图，心电图； ECOG-PS，东部合作肿瘤学组绩效状况； G12CI，G12C抑制剂； GDP，鸟苷二磷酸盐； GTP，三磷酸鸟嘌呤； Kras，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物； NSCLC，非小细胞肺癌； ORR，客观响应率； PD，进行性疾病； PDAC，胰腺导管腺癌； PDX，患者衍生的异种移植物； PK，药代动力学； PO，口头； PR，部分反应； PRU，未经证实的部分反应； QD，每天一次； RAF，快速加速的纤维肉瘤；拉斯，老鼠肉瘤； RBD，RAS结合域；恢复，实体瘤的反应评估标准； RTK，受体酪氨酸激酶； SAE，严重的不利事件； SD，稳定疾病；草皮;直径的总和； TRAE，与治疗相关的不良事件； VAF，变体等位基因频率； wt，野生型。