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激酶组表达谱研究有望为多发性骨髓瘤寻找新的治疗途径
多发性骨髓瘤 (MM) 约占血液系统恶性肿瘤的 10%，是第二大常见血液系统疾病。激酶抑制剂被广泛使用，其治疗癌症的功效也已得到证实。在此，为了鉴定对 MM 治疗有潜在治疗价值的激酶，我们研究了大型患者群体中激酶组表达谱的预后影响。我们鉴定了 36 个与 MM 预后价值显著相关的激酶组相关基因，并根据它们的表达建立了激酶组指数。激酶组指数 (KI) 与 MM 的预后、增殖、分化和复发有关。然后，我们在人骨髓瘤细胞系中测试了针对七种已鉴定蛋白激酶 (PBK、SRPK1、CDC7-DBF4、MELK、CHK1、PLK4、MPS1/TTK) 的抑制剂。所有测试的抑制剂均显著降低了骨髓瘤细胞系的活力，我们证实了其中三种抑制剂对患者原发性骨髓瘤细胞的潜在临床意义。此外，我们还证明了它们能够潜在地降低常规治疗（包括美法仑和来那度胺）的毒性。这凸显了它们在骨髓瘤治疗中的潜在有益作用。三种激酶抑制剂（CHK1i、MELKi 和 PBKi）克服了对来那度胺的耐药性，而 CHK1、PBK 和 DBF4 抑制剂使美法仑耐药细胞系重新对这种常规治疗药物敏感。总之，我们证明了激酶抑制剂可能具有治疗意义，尤其是对于 KI 定义的高风险骨髓瘤患者。 CHEK1、MELK、PLK4、SRPK1、CDC7-DBF4、MPS1/TTK 和 PBK 抑制剂单独使用或与美法仑或 IMiD 联合使用可为难治性/复发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。
激酶组表达谱研究有望为多发性骨髓瘤寻找新的治疗途径
多发性骨髓瘤 (MM) 约占血液系统恶性肿瘤的 10%，是第二大常见血液系统疾病。激酶抑制剂被广泛使用，其治疗癌症的功效也已得到证实。在此，为了鉴定对 MM 治疗有潜在治疗价值的激酶，我们研究了大型患者群体中激酶组表达谱的预后影响。我们鉴定了 36 个与 MM 预后价值显著相关的激酶组相关基因，并根据它们的表达建立了激酶组指数。激酶组指数 (KI) 与 MM 的预后、增殖、分化和复发有关。然后，我们在人骨髓瘤细胞系中测试了针对七种已鉴定蛋白激酶 (PBK、SRPK1、CDC7-DBF4、MELK、CHK1、PLK4、MPS1/TTK) 的抑制剂。所有测试的抑制剂均显著降低了骨髓瘤细胞系的活力，我们证实了其中三种抑制剂对患者原发性骨髓瘤细胞的潜在临床意义。此外，我们还证明了它们能够潜在地降低常规治疗（包括美法仑和来那度胺）的毒性。这凸显了它们在骨髓瘤治疗中的潜在有益作用。三种激酶抑制剂（CHK1i、MELKi 和 PBKi）克服了对来那度胺的耐药性，而 CHK1、PBK 和 DBF4 抑制剂使美法仑耐药细胞系重新对这种常规治疗药物敏感。总之，我们证明了激酶抑制剂可能具有治疗意义，尤其是对于 KI 定义的高风险骨髓瘤患者。 CHEK1、MELK、PLK4、SRPK1、CDC7-DBF4、MPS1/TTK 和 PBK 抑制剂单独使用或与美法仑或 IMiD 联合使用可为难治性/复发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。
kinome表达分析以靶向多发性骨髓瘤的新治疗途径
持续性骨髓瘤（MM）约占血液系统恶性肿瘤的10％，是第二大常见的血液学疾病。激酶抑制剂被广泛使用，并且已经证明了其治疗癌症的效率。在这里，为了鉴定MM治疗潜在治疗兴趣的激酶，我们研究了Kinome表达谱在大量患者中的预后影响。我们确定了36个与MM的预后价值相关的36个相关基因，并根据其表达构建了Kinome指数。Kinome指数（Ki）与MM中的预后，增殖，分化和复发有关。然后，我们测试了针对人骨髓瘤细胞系中七个靶向七个鉴定蛋白kinass（PBK，SRPK1，CDC7-DBF4，MELK，CHK1，PLK4，PLK4，MPS1/TTK）的抑制剂。所有测试的抑制剂都显着降低了骨髓瘤细胞系的活力，我们证实了其中三个对患者原发性骨髓瘤细胞的潜在临床兴趣。此外，我们证明了它们具有传统治疗毒性（包括Melphalan和Lenalidomide）的毒性的能力。这突出了它们在骨髓瘤疗法中的潜在有益作用。三个激酶抑制剂（CHK1I，MELKI和PBKI）克服了对Lenalidomide的耐药性，而CHK1，PBK和DBF4抑制剂将Melphalan耐药细胞系重新敏感到该常规治疗剂。总的来说，我们证明了激酶抑制剂可能具有治疗兴趣，尤其是在Ki定义的高风险骨髓瘤患者中。CHEK1，MELK，PLK4，SRPK1，CDC7-DBF4，MPS1/TTK和PBK抑制剂可以单独或与Melphalan或Imid代表新的治疗选择，或者代表骨髓骨髓瘤患者的难治性/复发性。
针对结直肠癌中的 DNA 损伤反应途径和复制压力
摘要 ◥ 目的：基因组不稳定性是癌症的一个标志，靶向 DNA 损伤反应 (DDR) 正在成为不同实体肿瘤的一种有前途的治疗策略。靶向 DDR 在结直肠癌中的有效性尚未得到广泛探索。实验设计：我们用 ATM、ATR、CHK1、WEE1 和 DNA-PK 抑制剂以及化疗药物对 112 个重现转移性结直肠癌基因组景观的细胞模型进行了测试。然后我们专注于 ATR 抑制剂 (ATRi)，为了确定反应和耐药的假定生物标志物，我们在多个层面分析了对这些药物高度敏感或耐药的结直肠癌模型。结果：我们发现大约 30% 的结直肠癌，包括携带 KRAS 和 BRAF 突变且对靶向药物无反应的结直肠癌，对至少一种 DDR 敏感
样本案例 - 不用于临床用途
基因改变位置vaf clinvar转录类型途径BRCA2 C.8638DELA P.T2880F EXON 21 13.8％-NM_00000059.3删除 - 删除 - 造成DNA损伤 /修复BRCA2，乳腺癌2易感性蛋白是一种抑制肿瘤的基因组，是DNA的基因组，是DNA的中心，DNA是基因组的中心。 （PMID：）。此外，BRCA2通过检查点激酶CHK1和CHK2的羧基末端27530658磷酸化调节DNA修复。磷酸化调节BRCA2与RAD51的相互作用，从而导致BRCA-RAD51复合物募集到DNA损伤部位（PMID：）。BRCA2中的种系突变可能与18317453有关，增加了对遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的敏感性（PMID：，PMID：）。22006311 8524414基因改变位置vaf clinvar clinvar clinvar iD类型途径
使用...
摘要 - 肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的亚型。这项研究旨在使用来自GDS3837数据集的基因表达分析在非吸烟的雄性中与III期NSCLC相关的关键生物标志物。利用机器学习算法的XGBoost，该分析实现了强大的预测性能，而AUC得分为0.835。The top biomarkers identified—CCAAT enhancer binding protein alpha (C/EBP α ), lactate dehydrogenase A4 (LDHA), UNC-45 myosin chaperone B (UNC-45B), checkpoint kinase 1 (CHK1), and hypoxia-inducible factor 1 subunit alpha (HIF- 1 α )—have been validated in the literature as being与肺癌显着相关。这些发现突出了这些生物标志物在早期诊断和个性化疗法中的潜力，强调了将机器学习与分子分析在癌症研究中的价值。索引术语 - 肺癌生物标志物，非小细胞肺癌（NSCLC），生物信息学，机器学习
PTEN 和 DNA-PK 决定人类乳腺癌对 WEE1 抑制的敏感性和恢复率
摘要 AZD1775 抑制 WEE1 激酶在临床癌症试验中显示出良好的效果，但缺乏预测 AZD1775 反应的标志物。我们在这里通过全局蛋白质组/转录组分析了一组人类乳腺癌 (BC) 细胞系对 AZD1775 的反应，并确定了两组基底样 BC (BLBC)：“PTEN 低”BLBC 对 AZD1775 高度敏感，在去除 AZD1775 后无法恢复，而“PTEN 高”BLBC 恢复了。AZD1775 诱导 DNA-PK 磷酸化，保护细胞免受复制相关的 DNA 损伤并促进细胞恢复。DNA-PK 或 PTEN 的删除，或 DNA-PK 的抑制通过消除复制停滞使恢复中的 BLBC 对 AZD1775 敏感，从而允许尽管 DNA 受损但仍进行复制。这与 CHK1 活性降低、细胞周期蛋白 E 水平升高和细胞凋亡有关。总之，我们确定 PTEN 和 DNA-PK 是 AZD1775 反应中复制检查点阻滞的重要调节因子，并将 PTEN 定义为有效 WEE1 癌症治疗的有希望的生物标记物。
ASN-3186是...
24 24 24 24泛素特异性肽酶1（USP1）是DNA转移合成的关键调节剂和Fanconi贫血DNA Repition途径1,2。USP1从多种底物（PCNA，FANCI，FANCD2，PARP1，EZH2，CHK1等）中去除泛素与DNA损伤修复（DDR）3非常重要。USP1抑制剂可能会患有DDR脆弱性的某些癌症。ASN-3186是去泛素化酶USP1的选择性和有效抑制剂。ASN-3186治疗导致BRCA1/2突变的乳腺癌细胞系中的细胞死亡。ASN-3186与第一代或第二代PARP抑制剂（Olaparib/saruparib）结合使用时表现出强大的细胞杀伤协同作用。此外，ASN-3186在BRCA1/2MUT和HRD-（同源重组缺乏症）中表现出强烈的肿瘤生长抑制作用，具有主要PARPI耐药性。在头对头研究中，ASN-3186被发现比KSQ-4279（据报道的USP1抑制剂）4作为单一疗法或与Brcamut肿瘤模型中的Olaparib结合使用。正在计划进一步开发ASN-3186作为潜在的一流USP1抑制剂。
癌症中的大串联重复来自1个转录和DNA复制碰撞2
尽管癌症中的体细胞结构变化含量丰富（SV），但其形成的基本分子21机制仍不清楚。在这里，我们使用6,193个全基因组测序22个肿瘤来研究转录和DNA复制碰撞对基因组不稳定的贡献。在三个独立的泛伴侣队列中对稳健的SV签名后24，我们检测到转录依赖性的复制链偏置，转录的预期足迹-25复制碰撞（TRC），在大型串联复制（TDS）中。大型TD富含26个雌性的胃肠道和前列腺癌。它们与TP53，CDK12和SPOP中的27例患者生存和突变有关。灭活CDK12时，细胞28显示出更多的TRC，R-loops和大型TD。抑制G2/M检查点29蛋白（例如WEE1，CHK1和ATR），有选择地抑制30 CDK12中缺乏细胞的生长。我们的数据表明，由于TRC而引起的癌症形式的大型TD，它们的存在可以用作预后和治疗的生物标志物。32
利用设计 PPR 蛋白构建多功能、可编程的 RNA 结合蛋白及其在哺乳动物细胞剪接控制中的应用
摘要：RNA 在基因表达中发挥着许多重要作用，并参与各种人类疾病。尽管基因组编辑技术已经建立，但与基于核苷酸的 RNA 操作技术（如 siRNA 和 RNA 靶向 CRISPR/Cas）相比，操纵特定细胞 RNA 分子的序列特异性 RNA 结合蛋白的工程化尚不成熟。在这里，我们展示了一种使用含五肽重复 (PPR) 基序的蛋白质的多功能 RNA 操作技术。首先，我们开发了一种基于 PPR 的设计序列特异性 RNA 结合蛋白的快速构建和评估方法。该系统已经能够稳定构建数十种针对长 18 nt RNA 的功能性设计 PPR 蛋白，该蛋白针对哺乳动物转录组中的单个特定 RNA。此外，设计 PPR 蛋白的细胞功能首次通过控制报告基因或内源性 CHK1 mRNA 的可变剪接得到证明。我们的研究结果展示了一种使用 PPR 蛋白的多功能蛋白质 RNA 操作技术，该技术有助于理解未知的 RNA 功能和创建基因回路，并有可能用于未来的治疗。