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结果中位随访时间为27.7个月（效率）和21.4个月（安全）。总体反应率为47.1％，86.4％的患者发生肿瘤降低。响应的中间时间为2.7-4.6个月。MZL未达到响应持续时间，FL 11.1个月，SLL未达到18.3个月。未达到中位无进展生存期，FL的10.6个月，SLL未达到20.9个月。据报道，有53.4％的患者报告了至少一个$ 3级治疗急性不良事件（TEAE）。TEAE导致了32例患者的雨伞中断（15.4％）。由于与治疗相关的不良事件，总共31例（14.9％）中断。$ 3级茶水报告为$ 10％的患者：中性粒细胞减少症（11.5％）和腹泻（10.1％）。增加了ALT/AST（$ 3级）的患者中，发生了6.7％/7.2％。
TTBK1和CK1抑制剂恢复了TDP-43病理，并避免了阿尔茨海默氏病患者的淋巴细胞中疾病传播
阿尔茨海默氏病（AD）是痴呆症最常见的形式，全球超过3500万人受到影响。它被认为是一种慢性疾病，也是对世界健康问题的高度疾病。作为主要危险因素是年龄，并且不同的研究预测人口预期寿命的增加，预计接下来的几年AD患者人数会升级（阿尔茨海默氏症的协会报告，2022年）。在这种痴呆症中，海马中的胆碱能神经元逐渐导致不同的症状，例如：认知障碍，学习障碍和依赖性（Lane等，2018）。已经描述了分子水平的多种病理事件，是这些神经元降解的最普遍的假设是由热磷酸化的蛋白质tau和细胞外plaques组成的细胞内神经缠结的积累。尽管这些病理事件已知数十年，但它们使用不同方法的直接调节尚未提供有效的治疗方法，能够阻止疾病的进展。在可用的药物中减轻了AD症状，我们可以不同，我们可以不同，我们可以不同地抑制乙酰胆碱酯酶的抑制剂（舒适，多奈哌齐，甘坦胺和Rivastigmine）和n-甲基 - d-甲基 - d-天冬氨酸（美美尼诺普尔和Papageerou和papageageerou和20202020202020202020202号）的受体拮抗剂。在过去的几年中，一种新的蛋白质吸引了神经退行性疾病领域的焦点：43 kDa的交易反应DNA结合蛋白（TDP-43）。过度磷酸化的TDP-43被鉴定为在肌萎缩性侧面硬化症（ALS）和额叶痴呆（FTLD）患者中发现的泛素化蛋白聚集体的主要成分（Neumann等人，2006年）。从那时起，不同的研究已经评估了该关键细胞调节剂在其他疾病中的病理作用，例如：洪廷顿病，亚历山大氏病和进行性性核上麻痹等（Schwab等，2008; Palomo等，2019）。尤其是在AD中，几项研究确定了TDP-43在患者大脑中沉积的影响，使其加剧了记忆力丧失和海马萎缩。此外，在一半被认为患有阿尔茨海默氏病的患者中发现了TDP-43病理学（James等，2016； Meneses等，2021）。与此同时，在过去的几年中，一种新的脑部疾病，称为边缘促销与年龄相关的TDP-43脑病（已故）（已晚），通常会表现出与AD相似的症状（Nelson等，2019）。据估计，迟到是15-20％的痴呆症，而大约40％的痴呆症患者的大脑中有一些TDP-43脑病（Besser等人，2020年）。TDP-43是涉及许多RNA的转录，剪接和运输的重要蛋白质，它主要在其发挥其主要功能的核中发现。但是，在生理条件下，它具有与细胞质的定位平衡，可以在蛋白质总数的5-20％中找到它（Woo等，2017）。在病理条件下，不同的翻译后修饰改变了其动态控制和溶解度。在这些变化中，25和35 kDa和高磷酸化形式的片段是细胞质聚集体的最常见特征（Neumann等，2009; Medina等，2014）。
针对酪蛋白激酶 1 进行癌症治疗
酪蛋白激酶 1 (CK1) 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在细胞增殖、存活和代谢等各种细胞过程中发挥着至关重要的作用。CK1 表达失调与多种癌症的发展和进展有关，因此成为抗癌治疗的一个有吸引力的靶点。在这篇综述中，我们概述了目前用于靶向 CK1 进行癌症治疗的策略，并讨论了该领域的未来前景。我们重点介绍了不同的方法，包括小分子抑制剂、RNA 干扰、基因组编辑和免疫疗法，这些方法在靶向调节癌细胞中的 CK1 活性方面具有巨大潜力。此外，我们讨论了与靶向 CK1 相关的挑战，并提出了克服这些障碍的潜在策略。总体而言，靶向 CK1 作为癌症治疗的治疗策略具有巨大的前景，值得进一步研究这一领域。
FDA 批准的药物吡维胺选择性靶向 ER
简单总结：Wnt/β-catenin 信号在许多人类癌症中被过度激活，包括高达 50% 的乳腺癌。尽管在开发抑制 Wnt/β-catenin 信号传导的疗法方面取得了重大进展，特别是在结肠癌中，但重新利用 FDA 批准的疗法可能是针对人类疾病中该通路的更快、更具成本效益的方法。吡维铵是一种经 FDA 批准的用于治疗蛲虫的驱虫药，它还通过激活 β-catenin 破坏复合蛋白 CK1 α 来抑制 Wnt/β-catenin 信号传导。在这里，我们证明乳腺癌细胞在 2D 和 3D 培养中对吡维铵治疗有选择性敏感，INPP4B 是一种促进 Wnt/β-catenin 活化的 PI3K 调节剂，致癌基因表达增加。因此，使用吡维铵抑制 Wnt 可能是治疗 INPP4B 高表达的人类乳腺癌的有效策略。
新型免疫调节药物和新底物
沙利度胺、来那度胺和泊马度胺是一类免疫调节药物，可有效治疗多发性骨髓瘤、5q 染色体缺失的骨髓增生异常综合征 (MDS) 和其他血液系统恶性肿瘤。最近的研究表明，IMiDs 与 CRL4 E3 连接酶的底物受体 CRBN 结合，诱导多发性骨髓瘤细胞中 IKZF1 和 IKZF3 的泛素化和降解，从而发挥其抗骨髓瘤活性。同样，来那度胺通过诱导 5q 染色体缺失的 MDS 中 CK1 α 的泛素化和降解发挥治疗作用。最近，为了获得更好的临床疗效，已经设计出新的沙利度胺类似物，包括 CC-122、CC-220 和 CC-885。此外，还发现了许多 IMiDs 的新底物。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一类双功能分子，越来越多地被用作靶向其他难以处理的细胞蛋白的策略。PROTAC 似乎对新型疗法具有广泛的意义。在这篇综述中，我们总结了新一代免疫调节化合物、它们的潜在新底物以及设计新型 PROTAC 药物的新策略。
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• 自然人——身份证件/护照的认证副本（注意：认证的身份证或护照副本不得超过六 (6) 个月。智能卡 ID 必须双面打印）• 合伙企业——合伙协议副本以及所有合伙人的身份证件• 公司——当前的 CM29/COR 20.1 • 有限责任公司——CK1 和/或 CK2C 和/或 COR 20.1 的当前副本• 信托——南非高等法院法官的任命书和信托契约• 合资/财团——合资/财团协议以及 CIPC 和/或所有合资/财团合伙人的身份证件• 实体 BBBEE 证书或合资/财团合并 BBBEE 证书或宣誓书。 • 最新的市政账户自投标截止日期起不超过三个 (3) 个月，且个人的欠款不超过三个 (3) 个月 / 证明已确认或安排解决欠款 / 说明无法提交最新市政账户的原因的宣誓书 / 有效的租赁协议。 • 最新的市政账户自投标截止日期起不超过三个 (3) 个月，且实体的欠款不超过三个 (3) 个月 / 证明已确认或安排解决欠款 / 说明无法提交最新市政账户的原因的宣誓书 / 有效的租赁协议。 • 最新的市政账户自投标截止日期起不超过三个 (3) 个月，且董事或成员的欠款不超过三个 (3) 个月 / 证明已确认或安排解决欠款
优先考虑激酶作为治疗疟疾的潜在药物靶点
疟疾是一种由疟原虫引起的热带疾病，通过受感染的按蚊叮咬传播。蛋白激酶 (PK) 在疟疾病原体的生命周期中起着关键作用，使这些蛋白质成为抗疟药物研发活动的有吸引力的靶标。作为了解寄生虫信号传导功能的努力的一部分，我们报告了对八种疟原虫 PK 的生物信息学流程分析的结果。到目前为止，还没有进行过 P. malariae 和 P. ovale 激酶组组装。我们对预测的激酶进行了分类、整理和注释，以更新迄今为止发表的 P. falciparum、P. vivax、P. yoelii、P. berghei、P. chabaudi 和 P. knowlesi 激酶组，并首次报告了 P. malariae 和 P. ovale 的激酶组。总体而言，在所有疟原虫属激酶组中鉴定出 76 至 97 种 PK。大多数激酶被分配到九个主要激酶组中的七个：AGC、CAMK、CMGC、CK1、STE、TKL、OTHER；以及疟原虫特异性组 FIKK。约 30% 的激酶已深入分类为组、科和亚科级别，只有约 10% 仍未分类。此外，更新和比较间日疟原虫和恶性疟原虫的激酶组可以优先选择激酶作为潜在的药物靶标，可用于探索发现抗疟新药。通过这种综合方法，我们选出了 37 种蛋白激酶作为潜在靶点，并鉴定出对无性疟原虫 (3D7 和 Dd2 菌株) 阶段具有中等体外活性的试验化合物，这些化合物可作为未来寻找有效抗疟药物的起点。2022 作者。由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议开放获取的文章 ( http://creative- commons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ )。
疟原虫激酶组的更新和阐明
疟疾是一种由疟原虫引起的热带疾病，通过受感染的按蚊叮咬传播。蛋白激酶 (PK) 在疟疾病原体的生命周期中起着关键作用，使这些蛋白质成为抗疟药物研发活动的有吸引力的靶标。作为了解寄生虫信号传导功能的努力的一部分，我们报告了对八种疟原虫 PK 的生物信息学流程分析的结果。到目前为止，还没有进行过 P. malariae 和 P. ovale 激酶组组装。我们对预测的激酶进行了分类、整理和注释，以更新迄今为止发表的 P. falciparum、P. vivax、P. yoelii、P. berghei、P. chabaudi 和 P. knowlesi 激酶组，并首次报告了 P. malariae 和 P. ovale 的激酶组。总体而言，在所有疟原虫属激酶组中鉴定出 76 至 97 种 PK。大多数激酶被分配到九个主要激酶组中的七个：AGC、CAMK、CMGC、CK1、STE、TKL、OTHER；以及疟原虫特异性组 FIKK。约 30% 的激酶已深入分类为组、科和亚科级别，只有约 10% 仍未分类。此外，更新和比较间日疟原虫和恶性疟原虫的激酶组可以优先选择激酶作为潜在的药物靶标，可用于探索发现抗疟新药。通过这种综合方法，我们选出了 37 种蛋白激酶作为潜在靶点，并鉴定出对无性疟原虫 (3D7 和 Dd2 菌株) 阶段具有中等体外活性的试验化合物，这些化合物可作为未来寻找有效抗疟药物的起点。2022 年由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议开放获取的文章 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ )。
o r i g i n a l r e s a r c h血清铁蛋白水平和其他与糖尿病的相关参数在患有β的成年患者中
摘要：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3KS）是一个细胞内信号传感器酶的家族，可以将磷酸组连接到膜上膜的磷脂酰磷脂酰糖脂（PI）的3'-羟基的3'-羟基。PI3KS已显示在细胞增殖，生长，生存，运动和代谢中起重要作用。尽管如此，PI3K途径也已显示在几种肿瘤中，尤其是B细胞恶性肿瘤。近年来，PI3K信号通路已成为大量药物发现和开发工作的主要重点。选择性（PI3K）抑制剂已被批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），以及不固定的非霍奇金淋巴瘤（INHL），例如卵形淋巴瘤和山胶瘤和洋麦氮障碍瘤。四种选择性PI3K抑制剂已获得加速FDA批准，用于治疗患有复发/难治性（R/R）CLL和/或INHL的患者，主要基于单臂II期研究：IDELALISIB（PI3K-δ抑制剂），Copanlisib（dual Pi3K-α和Pulual pulual pulual dulual pulual pulual pulual）（pulual pulual）（pulual pulual）（pulual pulual）（pulual）（prevel）（PULUAL）（PISIB）（PILAUM）（PILAUM）（PIS）（PIS）（PULUAL）（PULAUM） PI3K-γ和PI3K-δ抑制剂）和雨伞（双PI3Kδ和CK1ε抑制剂）。相反，与对照组中的患者相比，涉及其中一些药物的随机对照试验（RCT）的最新临时结果（RCT）显示出令人担忧的总生存期（OS）降低（OS）的趋势，致命和严重不良反应的增加。关键字：磷脂酰肌醇-3激酶，血液系统恶性肿瘤，临床试验，安全性，安全性，加速批准Consequently, the class of PI3K inhibitors came under scrutiny, with an FDA expert panel voting on April 21, 2022, recommending that future FDA approvals of PI3K inhibitors be supported by randomized data, rather than single-arm data only, and further discontinuing the use of almost all the PI3K inhibitors in hematologic malignancies.我们认为需要进一步的研究来通过改善其安全性概况来帮助潜在的PI3K抑制剂，因此这种迷你审查旨在重新审视这类药物的临床成功，失败以及有希望的方面，同时提出可能有利于其成功发展的可能方法。