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CTCF：癌细胞中被误导的万事通
癌症的出现和发展伴随着转录程序的失调。人类基因组的三维 (3D) 组织已成为基因转录和调控的重要多级介质。在癌细胞中，这种组织可以重组，为基因活性的失调提供框架。CTCF 蛋白最初被确定为肿瘤抑制基因的产物，是正常细胞中 3D 基因组组织形成的万能工具。在这里，我们总结了 CTCF 如何参与人类基因组的多级组织，并讨论了有关 CTCF 功能和 DNA 结合紊乱如何导致癌细胞中致癌基因激活的新见解，主要是通过增强子劫持的过程。此外，我们重点介绍了 CTCF 的非规范功能，这些功能也可能与癌症的出现有关。最后，我们为计算识别癌细胞中紊乱的 CTCF 结合和重组的 3D 基因组结构提供了指导。 2022 作者。由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议开放获取的文章（http://creative-commons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。
CTCF-DNA复合物的结构，包括所有11个锌指
CCCTC结合因子（CTCF）结合了其11个串联锌（ZF）DNA结合域的哺乳动物ChR量型的增强子和启动子的数十含量。除了12-15 bp的核序列外，某些CTCF结合位点还包含上游和 /或3'下游motifs。在这里，我们分别描述了人类CTCF重叠部分的两个结构，包括ZF1 – ZF7和ZF3 – ZF11与DNA的复合体中的ZF1-ZF7和ZF3 – ZF11，它们将核心序列与3'下游或5'上游基序一起结合在一起。像常规的串联ZF阵列蛋白一样，ZF1 – ZF7 fol-DNA的右手扭曲，每个填充物均占据并识别一个在DNA Major Grove中的三个碱基对的三重态。Zf8 pla ys独特的作用，充当跨DNA或gro的间隔物，并定位ZF9 – ZF11，使其与DNA进行交叉接触。我们将ZF1 – ZF7和ZF8 – ZF11的TW O子分组之间的差异归因于每个纤维内两个位置-6和-5处的残基，而ZF1-ZF7的残基和ZF8 – ZF8 – ZF8 – ZF8-ZF8 – ZF8 – ZF8的ZF1 – ZF7的残基和较小的残基。ZF8也富含碱性氨基酸，该氨基酸使盐桥允许在较小的含量中添加到DNA磷酸盐。较高的特异性Ar ginine-鸟氨酸和谷氨酰胺 - 腺嘌呤相互作用，用于ZFS的常规碱基相互作用位置在常规的碱基相互作用位置上进行补充，也适用于ZF9 – ZF11所采用的跨链相互作用。ZF1 – ZF7和ZF8-ZF11之间的差异可以比例化结构，并且可以促进高实用性CTCF结合位点的识别。
CTCF 拓扑边界的解剖揭示了增强子-致癌基因调控的原理
增强子-基因通讯依赖于拓扑关联域 (TAD) 和由 CCCTC 结合因子 (CTCF) 绝缘子强制执行的边界，但其潜在的结构和机制仍然存在争议。在这里，我们研究了一种通常隔离成纤维细胞生长因子 (FGF) 致癌基因但在胃肠道间质瘤 (GIST) 中被 DNA 高甲基化破坏的边界。该边界包含一系列 CTCF 位点，可强制相邻的 TAD，一个包含 FGF 基因，另一个包含 ANO1 及其推定的增强子，它们在 GIST 及其可能的起源细胞中具有特异性活性。我们表明，边界中四个 CTCF 基序的协调破坏会融合相邻的 TAD，允许 ANO1 增强子接触 FGF3，并导致其强烈诱导。高分辨率微 C 图揭示了 ANO1 增强子和 FGF3 启动子中的转录起始位点之间的特定接触，这种接触与 FGF3 诱导呈定量关系，因此接触频率的适度变化会导致表达的强烈变化，与因果关系一致。
胚胎DNA甲基化程序通过CTCF拮抗作用调节顺式调节景观
1。巴黎大学，CNRS，Institut Jacques Monod，F-75013法国2。CEA，CEA，CNRS，CNRS综合生物学研究所（I2BC），法国F-91998 GIF-SUR-YVETTE，法国 *这些作者同样贡献了†对应：Maxim.greenberg@ijm.fr摘要，在哺乳动物的胚胎生成期间，两种甲基元素（5-Cyylimens）（5-Cyylimens）（ （3D）在称为“表观遗传重编程”的过程中对染色质结构进行了深刻的重塑。表观遗传重编程的一个研究的方面是5mec通量本身如何影响3D基因组。 鉴于DNA结合对染色体折叠的关键调节剂的5mec-敏感性：CTCF。 我们使用小鼠胚胎干细胞（ESC）分化方案对CTCF结合景观进行了介绍，该方案模拟了幼稚多能的退出，其中全局DNA甲基化水平在四天内开始较低，并在四天内提高到躯体水平。 我们利用了这一事实，即缺乏DNA甲基化机制的小鼠ESC表现出全球相似的分化动力学，从而使CTCF不正调对基因表达的更微妙作用进行解剖。 我们通过在野生型和突变条件下进行CTCF HICHIP来评估异常的CTCF-CTCF接触，在没有5mec的情况下。 ，鉴于H3K27AC在主动启动子和增强子上富含H3K27AC，我们继续评估了错误调节的CTCF结合对顺式调节接触的影响。 使用DNA甲基化表观组编辑，我们能够直接证明DNA甲基马克能够影响CTCF结合。CEA，CEA，CNRS，CNRS综合生物学研究所（I2BC），法国F-91998 GIF-SUR-YVETTE，法国 *这些作者同样贡献了†对应：Maxim.greenberg@ijm.fr摘要，在哺乳动物的胚胎生成期间，两种甲基元素（5-Cyylimens）（5-Cyylimens）（ （3D）在称为“表观遗传重编程”的过程中对染色质结构进行了深刻的重塑。表观遗传重编程的一个研究的方面是5mec通量本身如何影响3D基因组。鉴于DNA结合对染色体折叠的关键调节剂的5mec-敏感性：CTCF。我们使用小鼠胚胎干细胞（ESC）分化方案对CTCF结合景观进行了介绍，该方案模拟了幼稚多能的退出，其中全局DNA甲基化水平在四天内开始较低，并在四天内提高到躯体水平。我们利用了这一事实，即缺乏DNA甲基化机制的小鼠ESC表现出全球相似的分化动力学，从而使CTCF不正调对基因表达的更微妙作用进行解剖。我们通过在野生型和突变条件下进行CTCF HICHIP来评估异常的CTCF-CTCF接触，在没有5mec的情况下。，鉴于H3K27AC在主动启动子和增强子上富含H3K27AC，我们继续评估了错误调节的CTCF结合对顺式调节接触的影响。使用DNA甲基化表观组编辑，我们能够直接证明DNA甲基马克能够影响CTCF结合。最后，对印迹ZDBF2基因的详细解剖表明，CTCF的5mec-抗抗酸如何允许分化过程中适当的基因调节。这项工作提供了全面的概述，概述了DNA甲基化如何影响早期胚胎事件的相关模型中的3D基因组。
73-ECTCFinal-Web.pdf
在第 73 届 ECTC 上，计划在 36 个口头会议和 5 个互动演示会议上发表约 350 多篇技术论文，其中包括一个专门展示学生作者论文的互动演示会议。口头会议将展示有关晶圆级和扇出型封装、2.5D、3D 和异构集成、中介层、小芯片、高级基板、组装、材料和热模型、可靠性、恶劣条件下的封装、量子和人工智能应用的封装、互连、高速和高带宽封装、光子学、柔性和印刷电子等关键主题的选定论文。互动演示会议将以鼓励更深入的讨论和与作者互动的形式展示论文。来自二十多个国家的作者预计将在第 73 届 ECTC 上展示他们的作品，涵盖现有学科内的持续技术发展或我们行业感兴趣的新兴主题，例如增材制造、异构集成、柔性和可穿戴电子产品。
活细胞成像揭示 CTCF 和黏连蛋白介导的染色质环路动力学
* 通讯作者。leonid@mit.edu，zechner@mpi-cbg.de，ashansen@mit.edu。作者贡献：ASH 构思并启动了该项目。HBB、MG、SGH、LM、CZ、ASH 设计了该项目。ASH 进行了基因组编辑并生成了细胞系。GMD 克隆了质粒。MG、AJ、CC 和 ASH 表征并验证了细胞系。THSH 进行了 Micro-C。CC 进行了 ChIP-Seq。MG、AJ 和 HBB 使用来自 ASH 的输入优化了成像实验。MG 和 AJ 收集了图像数据。MG 和 AJ 进行了对照实验并表征了 AID 细胞系。HBB 开发了图像处理管道 CNN，并使用来自 ASH、SGH、MG 和 AJ 的输入分析了图像数据。HBB 使用来自 SGH 和 LM 的输入进行了聚合物模拟。MG、AJ、HBB 和 ASH 注释了轨迹数据。 SGH 和 CZ 在 HBB、LM 和 ASH 的帮助下设计了 BILD。SGH 开发并测试了 BILD，将 BILD 应用于轨迹数据，并在 HBB、LM、ASH 和 CZ 的帮助下开发了 MSD 分析。HBB 和 SGH 分析了聚合物模拟。ASH、LM 和 CZ 负责监督该项目。HBB、MG、SGH、AJ 和 ASH 起草了手稿和图表。所有作者都编辑了手稿和图表。+ 现地址：Illumina Inc.；美国加利福尼亚州圣地亚哥 92122 † 这些作者对这项工作的贡献相同，可以先列出自己的名字。
活性染色质中的 H3K9 三甲基化限制了 SINE B2 重复序列中功能性 CTCF 位点的使用
六种甲基转移酶分工建立组蛋白 H3 赖氨酸 9 甲基化 (H3K9me) 的基因组图谱，H3K9me 是一种控制组成性异染色质、基因抑制和逆转录元件沉默的表观基因组修饰。其中，SETDB1 被募集到活性染色质域以沉默内源性逆转录病毒的表达。在旨在确定 SETDB1 对巨噬细胞中刺激诱导基因表达的影响的实验中，我们发现 SETDB1 耗竭导致的 H3K9me3 丢失与 CTCF 募集增加有关，这些募集到 SINE B2 重复序列中包含的 >1600 个 DNA 结合基序，这是之前未确定的 SETDB1 介导的抑制靶点。CTCF 是染色质折叠的重要调节剂，可抑制黏连蛋白引起的 DNA 成环，从而在相邻拓扑域之间创建边界。 CTCF 与 SINE B2 重复序列的结合增加，增强了数百个位点的绝缘性，并增加了含有脂多糖诱导基因的拓扑域内的环形成，这与它们对刺激的调节受损有关。这些数据表明 H3K9me3 在抑制 CTCF 的基因组分布和活性方面发挥着作用，并对染色质组织和基因调控产生影响。
果蝇结构蛋白CTCF对于苍蝇生存不是必不可少的，并且能够独立于CP190
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印版的版权持有人于2021年5月31日发布。 https://doi.org/10.1101/2021.05.31.446447 doi：Biorxiv Preprint