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生物标志物在结直肠癌个性化治疗方案开发中的作用
目前的建议是，III 期（淋巴结阳性）结肠癌患者应接受手术切除，然后接受辅助化疗。关于化疗对 II 期患者生存益处的问题仍存在争议 ( 5 )。辅助化疗的目的是降低根治性切除术后复发的可能性。由于 II 期疾病为淋巴结阴性，因此推测其为局部疾病而无转移。目前的建议建议 II 期患者不接受辅助治疗，但高达 23% 的患者会在 5 年内复发，这表明我们目前并没有捕捉到可能确实有早期扩散并可从额外治疗中受益的人群 ( 6 )。因此，一些人认为“高风险”II 期患者应该接受辅助治疗，以期挽救最终会复发的人群。一些 II 期疾病的高危因素被认为需要辅助治疗，包括 T4 肿瘤、手术中切除的淋巴结 < 12 个、存在肠梗阻或穿孔、低分化肿瘤以及存在淋巴管/神经周围侵犯 ( 7 )。其中，仅 T4 疾病被证实可帮助识别可从辅助化疗中获益的 II 期患者亚组 ( 8 )。高危 II 期或 III 期疾病的标准辅助治疗方案包括 CAPEOX（卡培他滨和奥沙利铂）和 FOLFOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶 (5-FU) 和奥沙利铂）的联合疗法。然而，只有 20% 的患者可从辅助化疗中获益，80% 的患者会承受不必要的毒性 ( 9 )。除了这些经典化疗药物的联合疗法外，还有较新的靶向药物，它们可能对特定患者群体有益。更好的生物标志物可以对患者风险进行分层（预后）并预测治疗反应（预测），可以减少患者群体暴露于不必要的毒性，并增加消除患者切除后复发的可能性。生物标志物可以帮助确定辅助化疗的最佳方案、治疗持续时间、额外靶向治疗的效用以及哪些患者群体应该接受这种治疗（表 1）。
在9个月内，医院废水中细胞抑制剂的多目标分析
癌症是全球最致命的疾病之一，其inci dence每年都在增加。在欧洲，这种疾病约有20％的总死亡人数，每年约300万例新病例和170万例死亡[46]。在葡萄牙，在2020年证实了60,467例新的癌症病例，结肠癌癌症是发病率最高的癌症，其次是乳腺癌和前列腺癌IARC [26]。为了治疗这种疾病，可以使用许多程序：手术，化学疗法，放射治疗，靶向治疗，免疫疗法，干细胞/骨髓移植和激素治疗。最好的治疗方法是根据癌症的类型/阶段和治疗的可用性选择。其中，化学疗法是第二次应用的治疗方法[1]。化学疗法包括使用药物杀死癌细胞。这些药物，称为细胞抑制剂，抗癌药或细胞毒素（解剖学治疗化学分类的L类，即可以以口服形式（大部分时间在家，经常去医院去医院）或静脉注射形式（通常在医院或医疗保健设施进行）[36]。尽管它们在癌症的治疗方面非常有效，但细胞抑制剂也会影响健康的组织，尤其是在快速复制的情况下，例如血细胞，皮肤细胞，胃细胞等。根据国际癌症研究机构[27]，一些细胞抑制剂已经被确定为人类的致癌，例如依托泊苷，环磷酰胺，他莫昔芬，硫唑啉，硫硫氨酸，硫磺蛋白，布鲁芬和氯腹co。其他人，阿霉素，顺铂，达卡巴嗪和mitoxan trone已被归类为可能或可能对人类致癌。仍然，由于缺乏毒理学研究，大多数细胞抑制剂尚未分类。给药后，人体无法代谢所有药物，其中一部分是通过尿液和粪便排出的。因此，细胞抑制剂以及其他药物，细菌和病毒都经常从医院释放到水循环系统。在全球范围内，有一些医院已经拥有废水处理厂（WWTP），可在将废水排放到城市下水道中之前提供局部消除微污染物[31,41]。有时，这些治疗方法还不足以去除最顽固的药物，而大多数全球医院都没有用于废水的补救技术。The main objective of this study is to evaluate the presence of thir teen pharmaceuticals of concern (bicalutamide, capecitabine, cyclo phosphamide, cyproterone, doxorubicin, etoposide, flutamide, ifosfamide, megestrol, mycophenolate mofetil, mycophenolic acid, paclitaxel and prednisone) in Portuguese hospital在9个月的活动中，废水总共包括一百二十九个样本。固相提取（SPE）和液相色谱 - 串联质谱法（LC - MS/MS）分别用于提取和定量目标细胞抑制剂。直到au thors的知识，这是第一次在全世界的医院废水中监测氟丁酰胺，霉菌酸酯和霉酚酸。葡萄牙细胞抑制剂水平的数据很少，只有一项关于从北部城市WWTP的Portu Guese废水监测的研究的研究[24]。仍然，完全缺乏有关葡萄牙医院废水的细胞抑制剂发生的信息
新闻稿
美国首个也是唯一一个 CLDN18.2 靶向疗法 东京，2024 年 5 月 30 日——安斯泰来制药公司（TSE：4503，总裁兼首席执行官：Naoki Okamura，“安斯泰来”）今天宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已承认该公司重新提交了 zolbetuximab 的生物制品许可申请 (BLA)，zolbetuximab 是一种一流的试验性 claudin (CLDN) 18.2 靶向单克隆抗体，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性胃或胃食管连接处 (GEJ) 腺癌的成人患者，其肿瘤为 CLDN18.2 阳性。一旦获得批准，zolbetuximab 将成为美国批准针对该患者群体的首个 CLDN18.2 靶向治疗药物 根据处方药使用者付费法案 (PDUFA)，FDA 设定了新的目标行动日期为 2024 年 11 月 9 日。 在美国，据估计，2024 年将有 26,890 人被诊断出患有胃癌，10,880 人将死于该疾病。1 由于早期胃癌症状经常与更常见的胃相关疾病重叠，因此胃癌通常在晚期或转移性阶段被诊断出来，或者在胃癌从肿瘤来源扩散到其他身体组织或器官后才被诊断出来。2 转移性患者的五年相对生存率为 7%。1 Moitreyee Chatterjee-Kishore，博士，工商管理硕士，安斯泰来高级副总裁兼免疫肿瘤学开发主管 “安斯泰来致力于为难治性癌症推出新的靶向疗法。晚期胃癌或 GEJ 癌患者通常面临着巨大的未满足需求，FDA 对 zolbetuximab BLA 重新提交的认可，使我们距离为美国面临这种致命疾病的合格患者提供这一重要治疗选择又近了一步。” zolbetuximab BLA 于 2024 年 5 月 9 日重新提交，此前 FDA 于 2024 年 1 月 4 日因在设施许可前检查中发现第三方制造缺陷而发出了完整回复信。FDA 未对 zolbetuximab 的临床数据（包括疗效或安全性）提出任何担忧，也未要求进行额外的临床研究来支持 BLA 批准。zolbetuximab BLA 基于 3 期 SPOTLIGHT 和 GLOW 临床试验的结果。 3,4 SPOTLIGHT 研究评估了佐贝妥昔单抗加 mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶的联合方案）与安慰剂加 mFOLFOX6 的疗效。GLOW 研究评估了佐贝妥昔单抗加 CAPOX（一种包括卡培他滨和奥沙利铂的联合化疗方案）与安慰剂加 CAPOX 的疗效。
抗癌药物针对FDA在2020年批准的蛋白激酶
癌症是一大批疾病，由于人类细胞中许多不同基因的无法控制的作用，主要出现了。 有可能导致癌症发展的基因融合，缺失，扩增，过表达和其他异常。 癌症发育中的一组罪魁祸首是蛋白激酶，蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的大型酶。 人类基因组包含500多个蛋白激酶基因。 激酶调节各种细胞功能，例如增殖，细胞周期，凋亡，分化等。 [1]。 激酶活性的放松管制会导致这些过程的惊人变化，对于癌细胞的存活和传播可能很重要[2]。 因此，许多激酶正在被研究为药物靶标，例如ABL [3] CDKS [4-6]，ERBB2（HER2）[7]，Aurks [8，9]，MAPKS [10]等。 许多药物（即小分子抑制剂或单克隆抗体）已经获得了卫生与公共服务部联邦机构美国食品和药物管理局（FDA）的批准。 此类其他许多药物都在临床试验或临床前开发中。 在这篇评论中，我们将讨论FDA在2020年批准的药物。 avapritinib（Blu-285）（品牌名称Ayvakit）（图1 A）于2020年1月9日获得FDA批准，用于治疗无法切除或转移性胃肠道基质肿瘤（GIST）。 它用作对人PDGFRA受体激酶的抑制剂，该疾病中有D842V突变。癌症是一大批疾病，由于人类细胞中许多不同基因的无法控制的作用，主要出现了。有可能导致癌症发展的基因融合，缺失，扩增，过表达和其他异常。癌症发育中的一组罪魁祸首是蛋白激酶，蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的大型酶。人类基因组包含500多个蛋白激酶基因。激酶调节各种细胞功能，例如增殖，细胞周期，凋亡，分化等。[1]。激酶活性的放松管制会导致这些过程的惊人变化，对于癌细胞的存活和传播可能很重要[2]。因此，许多激酶正在被研究为药物靶标，例如ABL [3] CDKS [4-6]，ERBB2（HER2）[7]，Aurks [8，9]，MAPKS [10]等。许多药物（即小分子抑制剂或单克隆抗体）已经获得了卫生与公共服务部联邦机构美国食品和药物管理局（FDA）的批准。此类其他许多药物都在临床试验或临床前开发中。在这篇评论中，我们将讨论FDA在2020年批准的药物。avapritinib（Blu-285）（品牌名称Ayvakit）（图1 A）于2020年1月9日获得FDA批准，用于治疗无法切除或转移性胃肠道基质肿瘤（GIST）。它用作对人PDGFRA受体激酶的抑制剂，该疾病中有D842V突变。该决定取决于Nav-Igator（NCT02508532）的结果，这是一项多中心，单臂，开放标签试验，招募了43例携带PDGFRA外显子18突变的患者，其中包括38例PDGFRA D842V突变患者[11]。selumetinib（AZD6244，Arry-142886）（品牌Koselugo）（图1 A）由FDA于2020年4月10日证明，用于治疗I型神经纤维瘤I型（NF1），这会导致沿着大脑的肿瘤的生长以及其他部分的肿瘤生长。它被用作对具有V600E突变的BRAF激酶的抑制剂。该决定取决于50名2-18岁儿童的临床试验（NCT01362803）的结果[12]。tucatinib（ONT-380，Arry-380）（品牌Tukysa）（图1 A）于2020年4月17日批准了FDA，用于治疗不可切除或转移性的HER2阳性乳腺癌。它被用作人ERBB2受体激酶的抑制剂。该决定是根据HER2CLIMB临床试验的结果（NCT02614794）做出的，这是一项关于Tucatinib与安慰剂的研究，并与Capecitabine和Trastuzumab结合使用，招募了612名患者[13]。pemigatinib（incb054828）（品牌pemazyre）（图1 A）于2020年4月17日批准了FDA，用于治疗高级/转移性或外科手术无法切除的胆管癌。它用作人FGFR2受体激酶的抑制剂。
2022 CSCO BC 指南“抗 HER2 TKI 后”时代治疗策略思考
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇方案不适合作为一线治疗，考虑到药物的可及性和疗效、患者的经济负担以及治疗的便捷性，尤其是在新冠肺炎疫情期间，大多数医生选择酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+卡培他滨的双联口服方案。此前拉帕替尼一直是TKI的主要选择（2-4），但吡咯替尼被证明疗效明显优于拉帕替尼（5-9），并于2019年被列入中国医保。2020年起，吡咯替尼联合卡培他滨被中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南作为曲妥珠单抗失败患者的I级（1A类证据）推荐（10），并在《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊治专家共识[2021]》中作为首选方案（11）。人表皮生长因子受体2（HER2）-TKI是我国mBC的二线抗HER2治疗方案，与国外指南和临床实践不同。抗体药物偶联物 (ADC) 曲妥珠单抗美坦辛 (T-DM1) 作为二线抗 HER2 治疗被最近的 NCCN (12)、ASCO (13) 和 ABC6 (14) 指南推荐，但由于缺乏可及性和高昂的费用不在医疗保险范围内，导致中国患者使用 T-DM1 作为二线抗 HER2 药物的概率很低 (15)。随着越来越多的患者接受抗 HER2 TKI 治疗，TKI 失败后的后续靶向治疗、首选方案以及如何优化治疗方案成为了一个问题。缺乏来自高质量随机对照临床试验的证据，但在临床实践中这些患者需要接受治疗。CSCO BC 指南 2022 首次描述了 HER2 阳性晚期 BC 中 TKI 治疗失败的情况，该指南基于现有的临床试验数据、真实世界研究数据和 HER2 阳性 mBC 专家意见。建议决策应基于之前的治疗。尚无 I 级推荐，II 级选项包括：（I）抗 HER2 ADC [如曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd)、T-DM1]（2A 证据）；（II）帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗联合其他（非紫杉烷类）化疗（2A 证据）；（III）换用另一种 TKI 联合化疗（2A 证据）；（IV）进入严格设计的临床试验（16）。根据现有证据，抗 HER2 ADC 是 TKI 失败后的首选治疗。由于其优越的疗效，T-DXd 在 2022 年的 NCCN、ASCO 和 ABC6 指南中一致被推荐为最佳 ADC。
药物基因组学测试 - Medicare Advantage医疗政策
该测试符合通过科学，透明，同行评审的过程评估的基因检测的证据标准，并确定通过CPIC指南a或b1来证明临床决策中的可行性；或在FDA表中列出了已知基因 - 毒物相互作用的表，其中数据支持治疗建议或对安全或响应或FDA标签的潜在影响； https://www.fda.gov/drugs/science-and-research-drugs/table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-lug-lug-labeling; https://www.fda.gov/medical-devices/precision-medicine/table-pharmacostocenotic-associations。tpmt（硫嘌呤S-甲基转移酶）基于TPMT基因型测试的结果，CPIC指南建议调整硫嘌呤的起始剂量（类）：胃嘌呤，硫硫代硫酸盐，硫唑嘌呤，硫代氨酸（硫代氨酸A：CPIC水平A：测试建议）。tpmt包含在FDA的药物基因组关联表中，数据支持治疗建议或对安全或反应的潜在影响。未覆盖的指示基因检测，尚未确定分析有效性，临床有效性或临床效用的基因检测被认为是不合理和必要的。CYP1A2（细胞色素P450家族1，亚家族A，成员2）CYP1A2基因型多态性对鲁卡巴里布的药代动力学没有临床意义。CYP3A4（CytoChrome P450家族3，亚家族A成员4）由于证据不足以支持临床实施（CPIC C级C：无建议），因此没有提供给毒素毒素的建议。comt（Catechol-O-甲基转移酶）没有针对基于COMT基因型给药阿片类药物的治疗建议（CPIC级别C：无建议）。基金会PI SM尿型生物标志物实验室对慢性疼痛的测试是不合理的，并且是必要的。htr2a（5-羟基胺受体2a）和HTR2C（5-羟基丙氨酸受体2C）未提供基于HTR2A属性的血清素再摄取抑制剂抗抑郁药的临床建议，因为支持的证据与/或不充分的级别clitive and/clastical clitive and Clasitication and Cpic and Cpic and Cpics：CPIC：CPIC：CPIC：CPIC：CPIC：CPIC：CPIC：CPIC：CPIC：CPIC）。没有为HTR2C提供建议（CPIC临时级别C：无建议）。Psych HealthPGX面板和Genomind®专业PGX Express™核心这些面板由于功效的证据不足而对药物基因组学测试是不合理的，并且是必需的。TYMS（胸苷酸合成酶）未提供有关卡皮替滨和氟尿嘧啶的建议（CPIC临时水平D：不建议）。适用的代码仅供参考，以下程序和/或诊断代码提供了以下列表，并且可能不包含在内。在本政策中列出代码并不意味着代码所描述的服务是涵盖或未覆盖的卫生服务；但是，可以在下面的列表中包含语言，以指示是否未覆盖代码。卫生服务的福利覆盖范围由成员特定的福利计划文件和可能需要特定服务覆盖的适用法律确定。纳入代码并不意味着要偿还或保证索赔付款的任何权利。其他政策和准则可能适用。
Yervoy
概述此文档解决了Yervoy（ipilimumab）的使用。yervoy是一种重组人细胞毒性T-淋巴细胞抗原4（CTLA-4） - 阻断用于治疗晚期黑色素瘤（皮肤和紫外），肾细胞癌，结肠癌，结直肠癌和非小细胞肺癌的单克隆抗体。食品药物管理局（FDA）批准的Yervoy指示包括治疗不可切除或转移性黑色素瘤。国家综合癌症网络（NCCN）建议，对于不可切除或转移性疾病，可以将Yervoy与Opdivo一起用作一线疗法，或者作为一种药物，或者将OPDIVO用作二线或后续治疗，如果个人患有疾病进展。此外，NCCN表示，Yervoy可以用作某些在先前Yervoy治疗期间没有明显全身毒性的人的单一药物进行重新诱导疗法，并且在稳定疾病后最初的临床反应或稳定疾病后的进展后复发。yervoy被指示与Nivolumab结合使用，用于复发，晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）作为一线治疗，用于表达PD-L1≥1％的肿瘤，这些肿瘤为EGFR，ALK，ROS1，BRAF负。NCCN为PD-L1 <1％的肿瘤提供了另外的2A类建议。Yervoy与Nivolumab和2个铂二键疗法的2个周期结合使用，FDA表示对于没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的患者，用于对复发或转移性NSCLC的第一线治疗。如果没有足够的组织来对所有这些标记进行测试，则应重复活检和/或血浆测试。NCCN面板建议在启动第一线治疗之前对NSCLC的患者进行可起作用的分子标记，例如EGFR，ALK，ROS1，BRAF，NTRK，NTRK，MET和RET突变，以帮助指导治疗。如果这些不可行，则由可用结果指导治疗，如果未知，这些患者就会像没有驾驶员的癌基因一样对待。yervoy也被批准为对皮肤黑色素瘤的个体的辅助治疗，具有超过1 mM的区域淋巴结的病理学受累，这些淋巴结已完成，包括全面切除，包括总淋巴结清扫术。最近，对Yervoy在另一种形式的转移性黑色素瘤中的使用越来越兴趣。NCCN提供了2A建议，用于将Yervoy用作单一药物或与Opdivo结合使用，以治疗不可切除或转移性紫veal黑色素瘤。Yervoy具有FDA批准的指示，可与Opdivo结合使用，用于治疗中等或贫穷的先前未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）的个体。NCCN包括2A建议，将使用Yervoy与Opdivo结合使用，作为治疗晚期透明细胞RCC的后续治疗。NCCN还提供了2A建议，可与Opdivo结合使用，用于具有先进的清除电池RCC的有利风险组，但指出了I和III阶段的临床试验数据支持此用途的结果显示出矛盾的结果。NCCN提供了2A建议，用于使用Yervoy与Opdivo结合使用MSI-H或DMMR转移性结直肠癌的个体，作为未接受任何以前化学疗法的个体的主要治疗方法。yervoy具有FDA批准的指示，可与Opdivo结合使用，以治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配维修缺乏（DMMR）转移性结直肠癌（CRC），可在用氟吡啶胺，催产素和Irinotecan进行治疗后进展。NCCN包括与Opdivo结合使用的2A建议，作为基本转移（仅DMMR/MSI-H）的主要治疗方法（在过去的12个月内）和先前的辅助氟尿嘧啶，leucovorin，leucovorin和oxaliptin（folfox）或Capecitabine和Oxaliptin（Capeox）。
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根据FDA批准的Herceptin Luo，L.，Zhang，Z.，Qiu，N.，Ling，L.＆Zheng，G。2021。“对赫赛汀的抵抗是成功治疗HER2阳性乳腺癌的重大挑战。在这里，我们表明，在赫斯汀敏感的细胞中，FOXO3A调节特定的miRNA以控制IGF2和IRS1表达，从而保留基本的IGF2/IGF2/IGF-1R/IRS1信号传导。基本活性维持PPP3CB（丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白磷酸酶2b的亚基）的表达，以限制FOXO3A磷酸化（P-FoxO3A），诱导IGF2-和IRS1靶向miRNA。然而，在抗素耐药细胞中，由于PPP3CB的转录抑制，P-FoxO3A水平升高，破坏了FoxO3A和miRNA形成的负反馈抑制环，从而颠覆IGF2和IRS1。此外，我们在乳腺癌患者的血液和IRS1中检测到的IGF2显着增加，对含赫斯汀的治疗方案反应不佳。共同证明了IGF2/IGF-1R/IRS1信号通过破坏FOXO3A-MIRNA负反馈抑制而异常激活在赫赛尔抗素耐药的乳腺癌中。2020。背景：患有人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌的患者在治疗多种HER2靶向药物后患有疾病进展的治疗方法有限。tucatinib是HER2酪氨酸激酶的研究，口服，高度选择性的抑制剂。这种见解提供了识别预测性生物标志物和有效策略克服赫斯汀抵抗力量的途径。” Murthy，R.K.，Loi，S.，Okines，A.，Paplomata，E.，Hamilton，E.，Hurvitz，S.A. Duhoux，F.P.，Greil，R.，Cameron，D.，Carey，L.A.，Curigliano，G.，Gelmon，K.，Hortobagyi，G.，Krop，I.，Loibl，I.方法：我们随机分配了HER2阳性转移性乳腺癌的患者，先前用曲妥珠单抗，pertuzumab和曲妥珠单抗Emtansine治疗，患有或没有脑转移的曲妥珠单抗Emtansine，可以与Tucatinib或安慰剂一起接受Tucatinib或安慰剂。主要终点是接受随机分组的前480名患者中无进展生存。次要终点，在总人群中评估（612名患者），包括总生存期，患有脑转移患者的无进展生存期，确认的客观反应率和安全性。结果：Tucatinib组合组的1年无进展生存率为33.1％，安慰剂组合组为12.3％（疾病进展或死亡的危害比率为0.54； 95％置信区间[CI]，0.42至0.42至0.71; p <0.001; P <0.001; P <0.001），以及中位数的前进持续时间为5个月7.8个月4.8个月。4.8个月4.8个月。4.8个月。4.8个月。4.8个月4.8个月1.8个月。2。1.8个月4.8个月1.8个月。tucatinib组的常见不良事件包括腹泻，掌plant骨 - 底型红细胞心理综合征，恶心，疲劳和呕吐。在Tucatinib-联合组中，2年的总生存率为44.9％，安慰剂组合组为26.6％（死亡的危险比为0.66; 95％CI，0.50至0.88; P = 0.005），中间的总生存率分别为21.9个月和17.4个月。在脑转移患者中，图卡替尼 - 组合组为1年的无进展生存率为24.9％，安慰剂组合组为0％（危险比率为0.48; 95％CI，0.34至0.69; p <0.001; p <0.001），中间的无进度生存期为7.6个月和5.4个月和5.4个月和5.4个月。腹泻和3级或更高级别的氨基转移酶水平升高在Tucatinib组合组中比安慰剂组合组更为常见。结论：在经过大量预处理的HER2阳性转移性乳腺癌的患者中，包括患有脑转移的患者，将tucatinib添加到曲妥珠单抗和卡皮替滨，可更好地