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识别X连锁抑制剂上的泛素化位点...
最初在杆状病毒中发现的凋亡蛋白（IAP）的抑制剂存在于从病毒到酵母再到人类的生物体中[1]。的特征是存在一到三个串联杆状病毒IAP重复序列（bir; a of。80 amino acid zinc finger motif ), there are currently eight human IAPs: neuronal apoptosis inhibitory protein (‘NAIP'), cellular IAP1, cellular IAP2, X-linked IAP (XIAP), melanoma-associated–IAP (‘ML- IAP'), IAP-like protein-2 (‘ILP-2'), survivin and BRUCE （BIR重复含泛素 - 偶联酶）（在[2]中进行了综述）。顾名思义，家庭的创始成员可以预防昆虫和哺乳动物细胞中的凋亡刺激[3,4]。在多种细胞过程中提出了进一步的IAP作用，包括对细胞分裂的控制[5]，以及许多不同的信号级联反应，例如转化生长因子β激活，C-JUN N末端激酶调节和核因子κB激活已提出涉及XIAP [6-8]。尽管有上述可能性，但最容易证明的XIAP功能是直接的caspase抑制剂。在人IAP中，XIAP是胱天蛋白酶和凋亡中最有效的抑制剂。例如，几个组显示了人XIAP直接抑制胱天蛋白酶3、7和9（在[2,9]中进行了综述）。XIAP包含三个串联BIR结构域，其次是C端环（非常有趣的新基因）域。XIAP的解剖尚未揭示第一个BIR结构域的功能（BIR1）。然而，具有N端连接器的第二个BIR结构域（BIR2）是必要的，并且足以抑制密切相关的executioner caspase 3和7 [4,10,11]，而第三个BIR域（BIR3）负责抑制启动器caspase 9 [10,12]。
小分子靶向治疗诱导残留肿瘤细胞对 DNA 双链断裂修复的依赖
经过靶向治疗后仍能存活下来的残留癌细胞，是最终产生耐药性疾病的“储存库”。尽管人们对靶向治疗残留细胞非常感兴趣，但由于我们对这种细胞状态中存在的脆弱性了解有限，因此努力受到了阻碍。本文，我们报告了各种致癌基因靶向疗法，包括表皮生长因子受体 (EGFR)、间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、KRAS 和 BRAF 抑制剂，可诱导 DNA 双链断裂，从而诱导致癌基因匹配的残留肿瘤细胞中共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 依赖性 DNA 修复。在细胞系、小鼠异种移植模型和人类患者中观察到的这种 DNA 损伤反应是由涉及激活 caspase 3 和 7 以及下游 caspase 激活的脱氧核糖核酸酶 (CAD) 的途径驱动的。反过来，CAD 又通过 caspase 介导的其内源性抑制剂 ICAD 的降解而激活。因此，在 EGFR 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 模型中，经小分子 EGFR 靶向疗法治疗后存活下来的肿瘤细胞在合成上依赖于 ATM，而与 ATM 激酶抑制剂联合治疗可在体内消灭这些细胞。这导致 EGFR 突变型 NSCLC 小鼠异种移植模型（包括来自既定细胞系和患者肿瘤的模型）中反应更具渗透性和持久性。最后，我们发现，与没有有害 ATM 突变的 EGFR 突变型 NSCLC 患者相比，携带 ATM 中同时发生的功能丧失突变的罕见 EGFR 突变型 NSCLC 患者在第一代 EGFR 抑制剂治疗中表现出更长的无进展生存期。总之，这些发现为基于机制的 ATM 抑制剂与现有靶向疗法的整合提供了理论依据。
回顾文章发现，靶向Bcl-2蛋白质蛋白的药物的开发和应用
引言Bcl-2蛋白质家族包括功能相反的，尽管结构相关的蛋白质[1]。创始成员Bcl-2在1980年代中期发现了其与血液癌（如卵泡淋巴瘤）的染色体易位（t（14; 18））特征[2-5]。然而，直到1988年，它的真实功能才被发现是一种促进细胞存活而不是细胞增殖的癌基因，就像当时其他已知的致癌基因一样[6]。后来发现了其他几种促生存蛋白（BCl-XL，MCL-1，BCL-W和BFL-1），所有这些都与称为Bcl-2同源性（BH1 - 4）结构域的四个序列同源性区域相关[7-10]。在具有促进死亡功能的蛋白质子集中也发现了这些，即Bax，Bak和Bok（以下简称Bax/Bak蛋白）[11-13]。并行，第二组促凋亡蛋白（即BAD，BIM，BID，BIK，BMF，NOXA，PUMA，HRK）也被发现仅具有BH3域，因此称为仅BH3蛋白[14-21]。生化和遗传学研究很快揭示了一般的途径，现在称为内在的求主途径，通过该途径，细胞会自杀以响应多种应力（例如生长因子含量，活性氧，内质网应激，减轻DNA的化学疗法）。在健康的细胞中，Bax/Bak蛋白在细胞质或与线粒体上的促蛋白结合的“灭活”状态下存在[12，22 - 26]。死亡刺激后，凋亡是通过仅BH3蛋白的转录或翻译后上调引发的。这些与生存蛋白结合，并释放任何结合的“活化的” Bax/Bak样蛋白，或者，它们可以直接结合Bax/Bak，以诱导构象变化，使它们能够寡聚并在线粒体外膜中形成孔隙，从而释放出Cyto-Chrome [27 - 31]，从而释放出Cyto-Chrome [2]。细胞色素c促进了APAF-1的寡聚和凋亡小体的组装，该分子平台是一种分子平台，可以使蛋白水解caspase酶（caspase 9，caspase 9，然后是caspase 3/7）进行顺序激活[33] [33] [33]，它裂解了重要的细胞内底物，导致了细胞的衰老。通常，细胞凋亡受到促源性蛋白的限制，从而隔离了其促凋亡的反应。当促凋亡蛋白的水平压倒了生存分子时，凋亡随之而来。由于各种细胞缺陷而导致的失控凋亡，包括发表的记录的异常表达：2021年9月13日
Gasdermins：在凋亡和肿瘤免疫中的双重作用
Gasdermin（GSDM）蛋白家族包括GSDMA/B/C/D，GSDME（DFNA5）和DFNB59（PEJVAKIN，PJVK）（1）。这些关键分子在刺穿细胞膜，释放免疫因子和诱导细胞死亡方面起着关键作用（1，2）。GSDM穿孔是由caspase和Granzymes（GZMS）介导的，它通过浮游性信号通路触发，并在针对病原体和癌症的免疫防御中持有关键的显性（2）。除DFNB59外，所有保守的蛋白质都包含N末端打孔域和C末端自抑制域（3）。在正常条件下，这些蛋白质通过域相互作用聚集，抑制GSDM的穿孔功能（3）。通过致病或破坏性信号，caspase或GZMS裂解GSDM激活后，将其分为N末端和C末端段（4）。这些片段然后寡聚，在细胞膜中形成毛孔，从而释放了炎性分子和细胞凋亡（4，5）。凋亡（6，7）。它突然表现出来，与其他程序性细胞死亡机制相比，引起了炎症反应的增强（8）。在2015年，发现了caspase-1将GSDMD分割为N末端和C末端结构域，从而揭示了凋亡过程（9）。GSDMD的自由N末端结构域在细胞膜中形成通道，
白藜芦醇诱导人结直肠癌细胞...
摘要。根据 2018 年全球癌症统计数据，结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见恶性肿瘤，也是第二大癌症相关死亡原因。白藜芦醇 (RSV) 是一种酚类化合物，具有抗癌功能，可对抗多种癌症，包括乳腺癌和胃癌。然而，RSV 在 CRC 中的作用和机制尚不完全清楚。本研究旨在通过进行细胞计数试剂盒-8、细胞凋亡、活性氧 (ROS) 和蛋白质印迹分析来研究 RSV 在 CRC 细胞中的抗癌作用和机制。结果表明，与对照组相比，RSV 剂量依赖性地抑制 CRC 细胞活力，并增加细胞凋亡和 ROS 水平。与对照细胞相比，RSV 处理的 CRC 细胞中 Bax、细胞色素 c、裂解胱天蛋白酶 9 和裂解胱天蛋白酶 3 的蛋白表达水平上调，而 Bcl-2 表达水平下调。结果表明，RSV 可能通过增加 ROS 释放来激活线粒体凋亡途径。本研究表明，RSV 通过调节 ROS 介导的线粒体凋亡途径对 CRC 具有抗肿瘤活性。
caspase- 9抑制作用触发了基于HSP90的化学疗法
抽象背景抗塑性化学疗法在引起免疫原性死亡（ICD）时非常有效，从而诱导抗肿瘤免疫反应甚至消除肿瘤。然而，激活的胱天蛋白酶是大多数癌症化学治疗剂的标志，使凋亡在免疫学上保持沉默。它们是否对于化学疗法诱导的细胞死亡和体内细胞的凋亡清除率仍然难以捉摸。方法进行了基于理性细胞的抗癌药物库筛查，以探索在凋亡caspase抑制下的免疫原性凋亡途径和治疗靶标。基于这种筛选，caspase抑制在增强化学疗法诱导的抗肿瘤免疫力和作用机理方面的潜力通过各种细胞和小鼠模型研究了。结果热休克蛋白90（HSP90）抑制激活肿瘤细胞中的胱天蛋白酶，产生丰富的基因组和线粒体DNA片段，并导致细胞凋亡。同时，它劫持了caspase-9信号传导以抑制固有的DNA感应。Pharmacological blockade or genetic deletion of Caspase-9 causes tumor cells to secrete interferon (IFN)- β via tumor intrinsic mitochondrial DNA/the second messenger cyclic GMP–AMP (cGAS) /stimulator of interferon genes (STING) pathway without impairing Hsp90 inhibition-induced cell death.重要的是，CASPASE-9和HSP90抑制均可触发ICD，从而释放了许多损伤相关的分子模式，例如高摩动式组盒蛋白1，ATP和I型IFN和IFNS型IFN在体外和显着的抗肿瘤效应。此外，联合处理还通过上调编程的死亡配体1（PD-L1）来诱导适应性抗性。其他PD-L1阻滞可以进一步克服这种获得的免疫阻力并实现完全的肿瘤回归。结论caspase-9信号传导有选择地挑衅基于HSP90的化学疗法介导的肿瘤先天感应，从而导致CD8 + T细胞依赖性肿瘤控制。我们的发现暗示胱天冬酶途径的药理调节增加了化学疗法诱导的凋亡的肿瘤内在感应和免疫原性，
diaPASEF 蛋白质组学证实 Caspase-9 是成骨细胞迁移的正调节剂
摘要：传统上，Caspase-9 被认为是内在凋亡途径的启动蛋白酶。然而，在过去十年中，除了启动/执行细胞死亡之外，还描述了其他功能，包括细胞类型依赖性的增殖、分化/成熟、线粒体和内体/溶酶体稳态调节。由于先前的研究揭示了 caspase 在成骨和骨稳态中的非凋亡功能，因此进行了这项研究以识别小鼠 MC3T3-E1 成骨细胞中 caspase-9 敲除导致失调的蛋白质和途径。使用数据独立采集 - 并行累积连续碎片 (diaPASEF) 蛋白质组学来比较对照和 caspase-9 敲除细胞的蛋白质谱。总共量化了 7669 个蛋白质组，其中 283 个上调/141 个下调蛋白质组与 caspase-9 敲除表型相关。失调的蛋白质主要富集在与细胞迁移和运动以及 DNA 复制/修复相关的蛋白质中。在 MC3T3-E1 细胞中，通过基因和药理学抑制 caspase-9 证实了迁移的改变。ABHD2 是一种已确定的细胞迁移调节剂，被确定为 caspase-9 的可能底物。我们得出结论，caspase-9 可作为成骨细胞 MC3T3-E1 细胞迁移的调节剂，因此可能参与骨重塑和骨折修复。关键词：ABHD2、Caspase 9、diaPASEF、迁移、成骨细胞、蛋白质组学 ■ 简介
原始研究骨髓间充质干细胞衍生的外泌体通过抑制细胞凋亡和炎症
背景和目的：先前的研究证实了骨髓间充质干细胞衍生的外泌体（BMSC-EXO）的抗炎作用。我们旨在研究BMSC-EXO对糖尿病肾脏疾病（DKD）以及基本机制的治疗作用。方法：SD大鼠是通过链唑替辛与高脂饮食结合诱导的，以建立糖尿病疾病模型。bmscs-exo通过尾静脉以每周100 µg的剂量注入12周。使用HE，Masson和Adikicic Acid-Schiff和免疫组织化学染色评估了大鼠肾脏中的病理变化。tunel染色和蛋白质印迹用于评估大鼠肾细胞中与凋亡相关蛋白的表达水平。通过Western印迹通过PCR和NF-κB（p65）检测TNF-α水平，以检查肾脏组织中的炎症反应。结果：BMSCS-EXO显着缓解了糖尿病大鼠中肾脏结构损伤和凋亡细胞的分布。此外，BMSCS-EXO增加了凋亡蛋白Bax的表达，并降低了细胞凋亡的蛋白质裂解caspase 9的表达，并切割了caspase 3。此外，通过BMSCS-EXO处理，肾脏组织和NF-κB（p65）表达的TNF-α的转录水平也降低。此外，BMSC-EXO治疗降低了糖尿病大鼠中葡萄糖（GLU），肌酐（CR）和官僚氮（BUN）的水平。结论：BMSCS-EXO可以通过抑制凋亡和炎症来减轻糖尿病肾脏损害。
小线粒体的神经保护作用......
神经线粒体功能障碍、神经氧化应激、慢性神经炎症、毒性蛋白质积累和神经细胞凋亡是神经退行性疾病的常见原因。Elamipretide 是一种针对线粒体的小四肽，在多种线粒体相关疾病中表现出治疗效果和安全性。在神经退行性疾病中，大量研究表明，elamipretide 可增强线粒体呼吸，通过线粒体生物合成调节剂 (PCG-1 α 和 TFAM) 和转位因子 (TOM-20) 激活神经线粒体生物合成，增强线粒体融合 (MNF-1、MNF-2 和 OPA1)，抑制线粒体分裂 (Fis-1 和 Drp-1)，以及增加线粒体自噬 (线粒体的自噬)。此外，埃拉米普利肽已被证明可以减轻神经氧化应激（过氧化氢、脂质过氧化和 ROS）、神经炎症（TNF、IL-6、COX-2、iNOS、NLRP3、裂解 caspase-1、IL-1 β 和 IL-18）和毒性蛋白质积累（A β ）。因此，埃拉米普利肽可以预防神经细胞凋亡（细胞色素 c、Bax、胱天蛋白酶 9 和胱天蛋白酶 3）并增强神经退行性疾病中的神经促存活（Bcl2、BDNF 和 TrkB）。这些发现表明，埃拉米普利肽可能通过增强线粒体呼吸、线粒体生物合成、线粒体融合和神经促存活途径，以及抑制线粒体分裂、氧化应激、神经炎症、毒性蛋白质积累和神经细胞凋亡来预防神经退行性疾病的逐渐发展。埃拉米普利肽或线粒体靶向肽可能是减缓神经退行性疾病进展的靶向药物。
在...
术语“线粒体通透性过渡”（MPT）是指内部线粒体膜对低分子量溶质的渗透性的突然增加。由于渗透力，MPT与大量水流到线粒体基质中并行，最终导致细胞器的结构塌陷。因此，MPT可以启动线粒体外膜通透性（MOMP），从而促进凋亡caspase级联的激活以及与caspase无关的细胞死亡机制的激活。mpt似乎是由所谓的“渗透性过渡孔复合物”（PTPC）的开口介导的，这是一个在内部和外部线粒体外膜之间的连接处组装的较差和多功能的超分子实体。尽管进行了相当大的实验努力，但PTPC的精确分子组成仍然晦涩难懂，只有一种成分环蛋白D（CYPD）在细胞死亡的调节中起着至关重要的作用。相反，基因实验的结果表明，PTPC的其他主要成分，例如电压依赖性阴离子通道（VDAC）和腺嘌呤核苷酸易位酶（ANT），对于MPT驱动的MOMP来说是可分配的。在这里，我们证明了F O ATP合酶的C亚基是MPT所必需的，在糖酵解和呼吸道细胞模型中，由胞质钙过载和氧化应激引起的线粒体碎片和细胞死亡所必需。我们的结果强烈表明，与CYPD相似，F O ATP合酶的C亚基构成PTPC的关键成分。