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microRNA-155抑制激活Wnt/β-catenin信号传导以恢复Th17/Treg细胞平衡并预防急性缺血性卒中
抽象的急性缺血性中风（AIS）是一种严重的神经系统疾病，与Th17/ Treg细胞不平衡和Wnt/β-蛋白蛋白信号通路的失调有关。这项研究研究了miR-155抑制是否可以激活Wnt/β-catenin信号传导，改善Th17/ Treg平衡，并提供针对中风的神经治疗方法。我们进行了多级实验设计，包括高通量测序，生物信息学分析，体内小鼠模型和体外细胞实验。高吞吐量测序显示miR-155 Antagomir - 处理和对照组之间的显着差异基因表达（Bioproject：PRJNA1152758）。生物信息学分析确定了与Wnt/β -catenin信号传导和Th17/ Treg不平衡相关的关键基因。体外实验证实，miR -155抑制激活了Wnt/β -catenin信号传导并改善了Th17/ Treg比率。体内螺栓表明，miR-155 Antagomir治疗可针对AIS提供显着的神经保护作用。这些发现表明，靶向miR-155可能是通过调节免疫平衡和关键信号通路的有希望的中风的治疗策略。
通过在核凝聚物中隔离 β-catenin 来靶向治疗结直肠癌 Kip West 1、Costa Salojin 1、Doug Baumann 1、Adam Talbot 1、Th
研究表明，凝聚物能够调节许多关键的生物过程，而这些凝聚物的异常活性与癌症等疾病的发生有关。这里我们证明缩合物修饰药物（c-mods）针对 CRC 中失调的 β-catenin 转录缩合物活性 • 诱导癌细胞中的 β-catenin 库缩合物，这与体外细胞杀灭相关 • 在包括 CRC 在内的 GI 衍生癌症中表现出强大的细胞毒活性 • 在 CRC 中观察到的体外细胞毒活性在体外转化为 CRC PDO/PDXO 模型 • 体内 c-mod 给药诱导肿瘤细胞中的 β-catenin 库并剂量依赖性下调 β-catenin 驱动的基因转录，这与大量的肿瘤药物水平相关 • 最后，长期服用 c-mods 会在细胞系和 PDX 衍生的 CRC 异种移植模型中产生显着的抗肿瘤活性，并且与 SoC 结合增强了这种活性 综上所述，这些结果表明 β-catenin c-mods 在体外、离体和体内对 CRC 产生强大的抗肿瘤活性，这与 β连环蛋白的定位和转录活性。这些发现凸显了通过冷凝调节靶向异常β-连环蛋白信号在治疗结直肠癌方面的潜力，从而解决这种疾病尚未满足的医疗需求。
小分子抑制剂PRI-724对β-Catenin激活的肝细胞癌的抗肿瘤活性
摘要。背景/目的：CBP 是 Wnt/β-catenin 通路中的转录辅激活因子，与细胞动力学和分化有关。本研究旨在表征 β-catenin 激活的肝细胞癌 (HCC)，并评估 PRI-724（Wnt/β-catenin/CBP 信号的选择性抑制剂）对 HCC 的直接影响。材料和方法：对 199 个 HCC 切除样本进行了 β-catenin 的免疫组织化学检测。此外，使用培养的 HCC 细胞系，在用 C-82（PRI-724 的活性形式）处理细胞后分析细胞动力学及其相关蛋白。结果：18% 的 HCC 病例中发现核 β-catenin 表达，这些阳性样本中的肿瘤大小较大。在具有组成性激活的 β-catenin 的 HCC 细胞系中，C-82 抑制细胞增殖。 C-82 导致细胞周期中 G 0 /G 1 期细胞比例增加。亚 G 1 期细胞比例也增加。此外，C-82 治疗显著降低了细胞增殖标志物的表达，并增加了凋亡相关蛋白的表达。结论：PRI-724（C-82）可能是 β-catenin 激活的肝细胞癌治疗的新药物。
发现PTK7/β-...
摘要：全世界癌症，结直肠癌（CRC）导致的第二个死亡原因是一个主要的公共卫生问题。因此，发现新的治疗靶标是必不可少的。假酶PTK7介入Wnt/β-catenin途径信号传导的调节，部分地通过激酶域依赖性与β-catenin蛋白的相互作用。ptk7在CRC中过表达；与转移性发育和非转移性患者存活降低相关的事件。此外，在CRC中鉴定出了许多改变，从而通过β-catenin积累诱导Wnt/β-catenin途径的组成型激活。因此，我们认为靶向PTK7/β-catenin相互作用可能与未来的药物开发有关。在这项研究中，我们开发了一种纳米伯特TM筛选测定法，概括了PTK7和β-catenin之间的相互作用，以鉴定能够破坏这种蛋白质蛋白质相互作用的化合物。高吞吐量筛选使我们能够鉴定针对Wnt途径信号传导的小分子抑制剂，并在含有PTK7下游的CRC细胞中诱导抗β-catenin或APC突变的CRC细胞中引起抗增殖作用。因此，对PTK7/β-catenin相互作用的抑制作用可以代表一种新的治疗策略，以抑制Wnt信号传导途径的细胞生长。此外，尽管其酪氨酸激酶结构域缺乏酶促活性，但针对PTK7激酶结构域依赖性功能似乎对进一步的治疗性发育感到有意义。
FDA 批准的药物吡维胺选择性靶向 ER
简单总结：Wnt/β-catenin 信号在许多人类癌症中被过度激活，包括高达 50% 的乳腺癌。尽管在开发抑制 Wnt/β-catenin 信号传导的疗法方面取得了重大进展，特别是在结肠癌中，但重新利用 FDA 批准的疗法可能是针对人类疾病中该通路的更快、更具成本效益的方法。吡维铵是一种经 FDA 批准的用于治疗蛲虫的驱虫药，它还通过激活 β-catenin 破坏复合蛋白 CK1 α 来抑制 Wnt/β-catenin 信号传导。在这里，我们证明乳腺癌细胞在 2D 和 3D 培养中对吡维铵治疗有选择性敏感，INPP4B 是一种促进 Wnt/β-catenin 活化的 PI3K 调节剂，致癌基因表达增加。因此，使用吡维铵抑制 Wnt 可能是治疗 INPP4B 高表达的人类乳腺癌的有效策略。
摘要 PDF 海报
摘要：丙戊酸 (VPA) 是一种治疗癫痫和躁郁症的有效常用药物。然而，母亲在怀孕期间接受 VPA 治疗，其所生的孩子患自闭症谱系障碍 (ASD) 的几率更高。尽管 VPA 可能在细胞水平上损害大脑发育，但 VPA 诱发 ASD 的机制尚未完全解决。先前的研究发现，VPA 治疗可显著降低神经元 δ-catenin mRNA 水平。δ-catenin 对谷氨酸能突触的控制很重要，与 ASD 密切相关。有趣的是，VPA 抑制发育中的神经元中的树突形态形成，这也存在于缺乏 δ-catenin 表达的神经元中。因此，我们假设，产前接触 VPA 会显著降低大脑中的 δ-catenin 水平，从而破坏谷氨酸能突触，导致 ASD 的发展。在这里，我们发现 VPA 损害了培养的小鼠皮质神经元的发育，而这种损害可以通过提高 δ-catenin 表达来逆转。产前暴露于 VPA 显著降低了新生幼崽的突触 δ-catenin 水平并损害了超声波发声 (USV)。重要的是，我们发现产前 VPA 治疗显著降低了下丘脑弓状核中的神经元激活，这对于动物在与巢穴隔离后产生 USV 非常重要。最后，VPA 显著降低了小鼠新生儿的 AMPA 受体和突触后密度 95 (PSD-95) 水平，PSD-95 是兴奋性突触中的关键支架蛋白，这可能导致神经元激活减少。因此，这些结果表明 VPA 诱导的 ASD 病理可能是由 δ-catenin 功能丧失介导的。
免疫和癌代谢途径的交集在免疫疗法期间驱动癌症的过度增长
免疫检查点阻滞（ICB）可以对癌症产生持久的反应。我们和其他人发现，一部分患者在免疫疗法期间经历了矛盾的快速癌症进展。众所周知，肿瘤如何在ICB期间加速其进展。在某些临床前模型中，ICB引起过度进化疾病（HPD）。虽然免疫排除在违反直觉上具有抵抗力，但在ICB表现出可比水平的肿瘤浸润CD8 + T细胞和IFNγ-基因签名后，HPD和完全反应（CR）的患者（CR）具有抗性。有趣的是，患有HPD但没有CR的患者表现出肿瘤FGF2和β-链氨宁信号的升高。在动物模型中，T细胞衍生的IFNγ促进了肿瘤FGF2信号传导，从而抑制了PKM2活性并降低NAD +，从而导致SIRT1介导的β-蛋白酶脱乙酰基化的降低，并增强了β-蛋白酶乙酰化的乙酰化乙酰化，从而降低了tumormation的tumorgogment tumorgogment tumoggrogmproggomproggramenty。靶向IFNγ-PKM2-β -catenin轴可防止临床前模型中的HPD。因此，通过IFNγ-PKM2-β-catenin cascade的核心免疫原性，代谢和致癌途径的串扰是ICB相关的HPD的基础。
使用瓜拉纳粉（Paullinia cupana）在...
口腔癌负责世界各地的许多死亡，因为它导致了由于治疗失败而导致的复发和转移。常规处理破坏了分化的肿瘤细胞，但肿瘤干细胞种群具有抗性并重新填充肿瘤。Wnt/β-catenin信号传导参与肿瘤干细胞的维持，生存，自我更新和分化及其信号传导，可以通过表观遗传修饰来调节。该项目的目的是确定控制Wnt/β-catenin信号通路及其靶标涉及的表观遗传变化，并研究道路参与肿瘤干细胞积累和口服癌细胞系的化学性。研究了三种野生口服癌菌株（Cal27 wt; SCC9 WT； SCC25 wt）和顺铂耐药性（Cal27 CISR; SCC9 CISR; SCC25 CISR）及其肿瘤干细胞群（CTT+）和非肿瘤干（CTT-temor（CTTT-））。QPCR分析，以评估基因表达和蛋白质印迹以进行蛋白质水平评估。通过细胞可行性测试确定IC50剂量的抑制剂。球体流量和鉴定的CTT+的形成细胞术。染色质免疫沉淀以识别道路的表观遗传调节。Xenoenxe检验用于研究Wnt/β-catenin途径作为治疗靶标的潜力。我们观察到表观遗传机调节基因的表达增加，例如BRD7，EZH2，KDM4C和MLL1和CTNNB1基因，该基因在抗顺铂菌株中编码β-catenin的ctNNB1基因。Wnt/β-catenin途径基因（如APC和GSK3β）在3种化学主义菌株中减少，下游FGF18和MMP7基因增加。CTT+的种群表现出参与组蛋白甲基化的基因的更大表达。β-catenin和甲基化的H3K27ME3和H3K9ME2组蛋白在顺铂抗性菌株和CTT+中也增加了。EZH2（UNC1999）和β-catenin抑制剂（ICG-001和FH535）的抑制剂降低了CTT+的群体，并降低了化学谱系中CTT+的群体，并降低了β-catenin和Ezh2蛋白。H3K27ME3用抑制剂处理后也降低了它。UNC1999治疗增加了上游APC和GSK3β基因的表达，并且对ICG-001，FH535和UNC1999的处理可有效降低CTT+中下游MMP7基因。FH535显示出降低CTT+种群的有效性，尤其是与顺铂和UNC1999结合使用时。β-catenin抑制剂单一疗法或与顺铂和UNC1999结合降低了CTT+躯干表型。在肿瘤组织中施用FH535，FH535+顺铂和UNC1999+FH535之后，肿瘤生长降低，肿瘤β-catenin，Ezh2，H3K27Me3和肿瘤干细胞标记肿瘤降低。通过化学谱系和CTT+CTT+种群中的染色质免疫沉淀，我们确定EZH2与该地区
川芎嗪通过调控PTEN和Wnt缓解肺癌
Wnt/β-catenin信号通路是经典的Wnt信号通路，在LC的进展中起着至关重要的作用（25，26）。它影响细胞周期、增殖、侵袭、迁移、凋亡和血管生成等多种生理过程（27-29）。Wnt/β-catenin信号通路中分子的异常表达在LC的发生发展中起着至关重要的作用，例如糖原合酶激酶-3β和β-catenin（30）。最近，姜黄素、山竹醇和芪玉散龙通过调控Wnt通路对LC产生抑制作用（31-33）。然而，LSZ在LC中的作用和分子机制尚不清楚。本研究探讨了不同浓度LSZ对LC细胞中PTEN蛋白表达的影响。结果表明，LSZ可以通过调控Wnt/β-catenin信号通路来调控LC细胞的恶性生物学行为。
是wnt/b-catenin和pi3k/akt/mtorc1不同...
Wnt/B-蛋白质肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物复合物1（PI3K/AKT/MTORC1）途径的途径都严格涉及结直肠癌（CRC）的发育，尽管它们与独特的Oncogenopenopen-Oncogenogenogenopenic Mechs的调制有关。在体内和病理条件下，这些途径主要基于反馈机制，并且在涉及上游和下游共同效率的多个级别上连接。Wnt/ B-蛋白质和PI3K/ AKT/ MTORC1互惠控制的途径本身的能力代表了CRC中采用有效抑制剂的主要抗药性机制之一，导致假设，导致假设是，在特定的环境中，尤其是在WNT/ B -b -b -b -cation/ b -c的驱动中，尤其是在canternation中，尤其是在ntt/ b -b -b -b -c的驱动中 - PI3K/AKT/MTORC1途径可能是如此近，以至于应将其视为独特的治疗靶标。本综述提供了有关CRC中Wnt/B-蛋白质和PI3K/AKT/MTORC1途径In-Terconnections的更新，描述了主要分子参与者以及组合IN-HIBITOR的潜在含义是CRC化学预防和治疗的方法。（细胞mol gastroenterol Hepatol 2020; 10：491 - 506; https：//doi.org/10.1016/j.jcmgh.2020.04.007）