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SALL4B 不是 IMiD 的目标，但对 SALL4- 很重要...
1 Zeng, SS 等人。转录因子 SALL4 调节 EpCAM 阳性肝细胞癌的干性。J Hepatol 60 , 127-134，doi:10.1016/j.jhep.2013.08.024 (2014)。2 Yong, KJ 等人。癌胚基因 SALL4 在侵袭性肝细胞癌中的作用。N Engl J Med 368 , 2266-2276，doi:10.1056/NEJMoa1300297 (2013)。3 Li, A. 等人。小鼠和人类髓系白血病发生中的 SALL4/MLL/HOXA9 通路。J Clin Invest 123 , 4195-4207，doi:10.1172/JCI62891 (2013)。 4 Li, A. 等。SALL4 是子宫内膜癌的新靶点。Oncogene 34 , 63-72，doi:10.1038/onc.2013.529 (2015)。5 Yuan, X. 等。SALL4 通过激活 CD44 表达促进胃癌进展。Oncogenesis 5 , e268，doi:10.1038/oncsis.2016.69 (2016)。6 Matyskiela, ME 等。SALL4 作为沙利度胺依赖性 cereblon 底物介导致畸性。Nat Chem Biol 14 , 981-987，doi:10.1038/s41589-018-0129-x (2018)。7 Donovan, KA 等。沙利度胺促进 SALL4 的降解，SALL4 是一种与 Duane Radial Ray 综合征有关的转录因子。Elife 7 , doi:10.7554/eLife.38430 (2018)。8 Dang, CV, Reddy, EP, Shokat, KM 和 Soucek, L. 对“不可用药”的癌症靶点进行药物治疗。Nat Rev Cancer 17 , 502-508, doi:10.1038/nrc.2017.36 (2017)。9 Verdine, GL 和 Walensky, LD 对癌症中不可用药的靶点进行药物治疗的挑战：从针对 BCL-2 家族成员中吸取的经验教训。Clin Cancer Res 13 , 7264-7270, doi:10.1158/1078-0432.Ccr-07-2184 (2007)。 10 Cromm, PM 和 Crews, CM 靶向蛋白质降解：从化学生物学到药物发现。Cell Chem Biol 24 , 1181-1190, doi:10.1016/j.chembiol.2017.05.024 (2017)。11 Tanimura, N.、Saito, M.、Ebisuya, M.、Nishida, E. 和 Ishikawa, F. 干细胞相关因子 Sall4
Bardoxolone 结合可实现 BRD4 的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 已成为一种强大的药物发现治疗方式 1 – 11 。实现这种治疗方式的一种策略是采用称为降解剂或蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的异双功能小分子，其由三个组成部分组成：E3 连接酶募集剂；连接子；以及用于靶向目的蛋白 (POI) 的配体。通过将 E3 连接酶募集到 POI，所得的 PROTAC 能够以蛋白酶体依赖的方式诱导 POI 泛素化和降解（图 1 A）1 – 11 。虽然这种治疗方式具有巨大的潜力，但该领域面临的一个主要挑战是，尽管预测的 E3 连接酶超过 600 种，但仅鉴定出少数 E3 连接酶募集剂。已知和流行的 E3 连接酶募集剂包括募集 cereblon (CRBN) 的沙利度胺类免疫调节药物 (IMiD)、von-Hippel Lindau (VHL) E3 连接酶的羟脯氨酸基配体、与 MDM2 结合的 nutlins 以及针对 cIAP 的配体 (图 1 B) 1 – 15 。虽然这些募集剂可逆地与其相应的 E3 连接酶结合，但最近的研究表明，可以共价靶向 E3 连接酶的反应性小分子也可以用作 E3 连接酶募集模块，以在 TPD 应用中有效降解靶蛋白。这些亲电部分包括萜烯天然产物印楝素的衍生物，它可以共价结合 E3 连接酶 RNF114 上的无序半胱氨酸，CCW16 可以与 E3 连接酶 RNF4 上的锌配位半胱氨酸反应，KB02 可以共价靶向 cullin E3 连接酶 DCAF16（图 1B）16-19。共价 E3 连接酶募集剂有可能利用蛋白质内大量的亲核氨基酸残基，基于此成功，我们推测共价和可逆的 E3 连接酶募集可能是 PROTAC 开发中第三个尚未充分探索的领域（图 1B）。作为一种可能的作用机制，可逆共价修饰提供了持续靶标结合的潜力，同时避免永久性的蛋白质修饰——考虑到 PROTAC 的催化性质，这一特征特别令人感兴趣。虽然这一概念在药物发现环境中已被证明是强大的 20 – 25 ，但我们不知道它在 E3 连接酶募集方面的成功应用 26 , 27 。本文我们研究了小分子巴多索隆，它具有高反应性但可逆的 α-氰基酮异迈克尔受体，作为探索这一概念的第一个蛋白质降解剂的基础。
第56届中西部学生生物医学研究论坛
鉴定沙利度胺，多纳拉替胺和莫利度胺作为脑（CRBN）粘合剂刺激了促蛋白水解靶向嵌合体（Protacs）的发展。带有CRBN结合部分的PROTAC是与CRBN形成三元复合物的异功能分子，它募集了CUL4-DDB1泛素连接酶蛋白蛋白复合物和感兴趣的蛋白质（POI），并靶向其降解。尽管进行了许多持续的努力，但基于结构的Protac设计仍然难以捉摸。当前的方法依赖于Protac库的合成并以所选测定格式筛选库来识别可行的命中，这可能是耗时的和资源密集的，强调了对更有效的筛选方法的需求。为了应对这一挑战，我们假设使用HCT116野生型（WT）POI敲除（POI - / - ）和CRBN敲除（CRBN - / - ）细胞的基于生存力的表型筛选系统将能够快速识别POI和CRBN依赖性方式以POI和CRBN依赖性方式显示活性。在这项研究中，我们选择了MAP3K1（一种致癌信号激活剂），作为我们的POI并使用各种接头将ATP竞争力的MAP3K1抑制剂与Thalidomide共轭，以生成库。使用上述WT，MAP3K1 - / - 和CRBN - / - 单元线对库进行3天的生存能力屏幕。屏幕将50-008识别为有选择性抑制WT细胞的生存能力而不是MAP3K1 - / - 或CRBN - / - 细胞的命中。50-008在结直肠癌细胞系和类器官模型中进行了化学验证，从而产生了影响CRBN结合，MAP3K1结合或接头的单个变化。随访研究表明，50-008抑制了癌细胞的增殖，诱导凋亡，并以CRBN和MAP3K1依赖性方式抑制了S期细胞周期停滞。此外，在约900个癌细胞系中，在50-008的混合物（PRISM）筛选中同时进行了相对抑制，鉴定出267个敏感的癌细胞系（IC 50 <0.1 µM），包括腔内B乳腺癌细胞系T47D和131个抗性癌细胞系（IC 50> 10 µM）。在T47D细胞中的机理研究表明，50-008降解MAP3K1并调节关键下游效应子（例如ERK和IKKβ）的激活。总而言之，我们的表型筛选系统，我们确定并验证了50-008是一种有效的MAP3K1靶向Protac，具有多种癌症模型的选择性活性。这种方法建立了一种快速可靠的管道，用于识别功能性protac，同时验证其细胞特异性和作用机理。我们的发现不仅为未来的Protac开发提供了验证的筛选平台，而且还为靶向MAP3K1依赖性癌症提供了治疗潜力。
12:30 PM-4：00 PM 2级，展览馆D A001：MAPP 后期的海报演示（截至9/20/23） aacr io DNA损伤修复的AACR特别会议：从基础科学到与AACR辐射科学和相关的未来临床应用 组织委员会领导 抽象类别 作者索引 其他lba002针对GSPT1的新型Cereblon E3 ... 2024特殊会议参展商招股说明书 2024-2026科学会议 关键字索引
海报演示（截至9/14/23）海报会议10月12日星期四| 12:30 pm-4：00 PM 2级，展览馆D A001：映射C型凝集素域14A和多疗法之间的相互作用2。Aleen Baber，伯明翰大学，伯明翰，英国。A002：胶质母细胞瘤患者衍生异种移植物（PDXS）模型的临床前试验的实用性，以告知治疗策略的临床试验开发。DANIELLE M. BURGENSKE，MAYO诊所，美国新罕布什尔州罗切斯特。 a003：一种用于高风险和复发/难治性肝类母细胞瘤的新型治疗策略。 Andres F. Espinoza，美国德克萨斯州休斯敦贝勒医学院。 A004：在小鼠模型中，ASP1570增强了抗肿瘤免疫力：一种新型的DGKζ抑制剂为治疗癌症提供了潜在的免疫疗法。 Osamu Ikeda，Immuno-Oncology，Astellas Pharma Inc.，Tsukuba，Ibaraki，日本。 A005：新型免疫细胞疗法，检查点抑制剂和免疫细胞转向器中的临床前评估。 Glenn Smits，EPO GmbH，柏林，德国。 A006：表征BRCA1/2突变体TNBC乳腺癌PDX模型中多西他赛和PARP抑制剂的PARP抑制剂和协同作用的抗肿瘤反应。 Jingjing Wang，Crown Bioscience Inc.，美国加利福尼亚州圣地亚哥。 A007：临床前骨转移技术平台 - 对骨转移实验疗法的预测评估。 TiinaE.Kähkönen，芬兰基维尼米的Oncobone。 a008：基于BA/F3激酶工程细胞系的体内筛选平台，用于发现下一代激酶抑制剂。DANIELLE M. BURGENSKE，MAYO诊所，美国新罕布什尔州罗切斯特。a003：一种用于高风险和复发/难治性肝类母细胞瘤的新型治疗策略。Andres F. Espinoza，美国德克萨斯州休斯敦贝勒医学院。 A004：在小鼠模型中，ASP1570增强了抗肿瘤免疫力：一种新型的DGKζ抑制剂为治疗癌症提供了潜在的免疫疗法。 Osamu Ikeda，Immuno-Oncology，Astellas Pharma Inc.，Tsukuba，Ibaraki，日本。 A005：新型免疫细胞疗法，检查点抑制剂和免疫细胞转向器中的临床前评估。 Glenn Smits，EPO GmbH，柏林，德国。 A006：表征BRCA1/2突变体TNBC乳腺癌PDX模型中多西他赛和PARP抑制剂的PARP抑制剂和协同作用的抗肿瘤反应。 Jingjing Wang，Crown Bioscience Inc.，美国加利福尼亚州圣地亚哥。 A007：临床前骨转移技术平台 - 对骨转移实验疗法的预测评估。 TiinaE.Kähkönen，芬兰基维尼米的Oncobone。 a008：基于BA/F3激酶工程细胞系的体内筛选平台，用于发现下一代激酶抑制剂。Andres F. Espinoza，美国德克萨斯州休斯敦贝勒医学院。A004：在小鼠模型中，ASP1570增强了抗肿瘤免疫力：一种新型的DGKζ抑制剂为治疗癌症提供了潜在的免疫疗法。Osamu Ikeda，Immuno-Oncology，Astellas Pharma Inc.，Tsukuba，Ibaraki，日本。 A005：新型免疫细胞疗法，检查点抑制剂和免疫细胞转向器中的临床前评估。 Glenn Smits，EPO GmbH，柏林，德国。 A006：表征BRCA1/2突变体TNBC乳腺癌PDX模型中多西他赛和PARP抑制剂的PARP抑制剂和协同作用的抗肿瘤反应。 Jingjing Wang，Crown Bioscience Inc.，美国加利福尼亚州圣地亚哥。 A007：临床前骨转移技术平台 - 对骨转移实验疗法的预测评估。 TiinaE.Kähkönen，芬兰基维尼米的Oncobone。 a008：基于BA/F3激酶工程细胞系的体内筛选平台，用于发现下一代激酶抑制剂。Osamu Ikeda，Immuno-Oncology，Astellas Pharma Inc.，Tsukuba，Ibaraki，日本。A005：新型免疫细胞疗法，检查点抑制剂和免疫细胞转向器中的临床前评估。Glenn Smits，EPO GmbH，柏林，德国。A006：表征BRCA1/2突变体TNBC乳腺癌PDX模型中多西他赛和PARP抑制剂的PARP抑制剂和协同作用的抗肿瘤反应。Jingjing Wang，Crown Bioscience Inc.，美国加利福尼亚州圣地亚哥。A007：临床前骨转移技术平台 - 对骨转移实验疗法的预测评估。TiinaE.Kähkönen，芬兰基维尼米的Oncobone。a008：基于BA/F3激酶工程细胞系的体内筛选平台，用于发现下一代激酶抑制剂。Stephanie Wang，京无生物技术，美国沃尔瑟姆，美国。a009：NGS-QC-Panel的新版本可以更好地对人类和鼠标样品的表征进行更好的身份验证和表征。Wubin Qian，Crown Bioscience Inc.，中国苏州（大陆）。A010：Gloriosine通过对非小细胞肺癌的YAP转录活性负调控而通过自噬细胞死亡诱导细胞周期停滞。Gloriosine是具有有效抗癌活性的有效生物碱衍生物。Biswajit Dey，印度海得拉巴国立药物教育与研究所。 A011：NRBF2通过增加胶质母细胞瘤中自噬介导的代谢物补体来诱导放射线。 Eunguk Shin，北商，澳大利亚，韩国，共和国。 A012：STX1A在介导组织蛋白酶GO进入人结直肠癌细胞中的作用。 瓦莱里·罗森（Valery Rozen），密歇根州立大学人类医学院，美国密歇根州大瀑布城。 A013：用BRG1/BRM抑制剂FHD-286治疗的AML患者在单细胞分辨率下可见的白血病干细胞分化。 Ginell Elliott，Foghorn Therapeutics，美国剑桥，美国。Biswajit Dey，印度海得拉巴国立药物教育与研究所。A011：NRBF2通过增加胶质母细胞瘤中自噬介导的代谢物补体来诱导放射线。Eunguk Shin，北商，澳大利亚，韩国，共和国。A012：STX1A在介导组织蛋白酶GO进入人结直肠癌细胞中的作用。瓦莱里·罗森（Valery Rozen），密歇根州立大学人类医学院，美国密歇根州大瀑布城。A013：用BRG1/BRM抑制剂FHD-286治疗的AML患者在单细胞分辨率下可见的白血病干细胞分化。Ginell Elliott，Foghorn Therapeutics，美国剑桥，美国。
C-SRC激酶的选择性和有效的Protac降解器
C-SRC激酶Wuxiang Mao的选择性和有效的Protac Degrader，Nathalie M. Vandecan，Christopher R. Bingham，A Pui Ki Tsang，A Peter Ulintz，Brache ulintz，B Rachel Sexton，Daniel A. Bochar，Daniel A. Bochar，A Sofia D. Merajver，A Sofia D. Merajver，b and b and Matthew B.Softhew B. suellner*seellner*a。密歇根大学化学系，密歇根州安阿伯市930 N. University Ave.，48109。b。 密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。 使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。 然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。 使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。 使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。 引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。 对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。 基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。 因此，激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。密歇根大学化学系，密歇根州安阿伯市930 N. University Ave.，48109。b。密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。 使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。 然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。 使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。 使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。 引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。 对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。 基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。 因此，激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。密歇根大学内科系，1500 E. Medical Ave.，Ann Arbor，MI 48109。使用链接到E3连接酶配体的dasatinib的摘要，我们确定了有效的双CSK/C-SRC Protac Degrader。然后，我们用构象选择性类似物代替了dasatinib，稳定c-shelix c-Src的构象。使用A c螺旋外配体，我们确定了一种对C-SRC有效且有选择性的Protac。使用我们的C-SRC Protac，我们确定了与癌细胞增殖相比，C-SRC降解的药理优势。引言蛋白激酶（PKS）在细胞信号传导和调节关键生物学过程（包括增殖，分化和凋亡）中起着至关重要的作用[1-3]。对于许多激酶，对基因组敲低（例如siRNA）与激酶抑制剂的药理干预之间的细胞信号传导有不同的作用[4-6]。基因组和药理学干预之间的这种断开是由于激酶的非催化功能仅被基因组敲低而破坏[4-6]。激酶指导的Protac代表了靶向激酶的潜在进步，该激酶非催化功能对于细胞信号很重要。c-Src是一种酪氨酸激酶，是发现的第一个原始癌基因，并且在癌症中经常过表达[7-9]。虽然机制仍然鲜为人知[9]，但C-SRC过表达的程度通常与恶性肿瘤的转移潜力相关，并且抑制C-SRC已被证明会降低小鼠的乳腺癌转移[10]。c-Src通过遗传敲低被验证为许多实体瘤的目标。然而，药理学抑制（无论是在临床还是临床前模型中）导致信号传导表型与遗传敲低不同[10]。敲低（例如，siRNA），三阴性乳腺癌（TNBC）和基底膀胱癌表现出降低和侵袭特性[10,11]。不幸的是，对C-SRC的小分子抑制剂的研究（包括：dasatinib，bosutinib和Ponatinib）未能概括从C-SRC的遗传敲低的强抗癌表型中，并且在诊所没有成功[10,11]。Protac提供了一种化学敲低的手段[12]，因此我们有兴趣开发C-SRC的Protac。结果和讨论设计和评估C-SRC定向Protacs。为了识别C-SRC的PROTAC，我们设想将dasatinib（一种有效的C-SRC/ABL激酶抑制剂）与Thalidomide（Cereblon E3连接酶配体）结合在一起。据报道，基于dasatinib的daSatinib的protac是为了降解C-ABL和BCR-ABL，包括DAS-6-2-2-6（图1）[13]。我们希望DAS-6-2-2-6能够降解C-SRC，但是我们观察到Cal148细胞中C-SRC没有降解（18小时时100 nm）。与Protac文献一致[14]，我们假设在DAS-6-2-2-6中发现的柔性且较长的接头不适合降解C-SRC。
目标蛋白质降解概况
截至 2024 年 9 月，我们组建了一个包含 256 种靶向蛋白质降解剂 (TPD) 的综合数据库，涵盖所有研究、临床前、临床开发和上市资产。核心来源。我们使用 EvaluatePharma 数据库汇编了我们的初始资产集。为了识别相关资产，我们根据 EvaluatePharma 整体研发管线数据库的“作用机制”或“药物类别”列中的关键词（“降解剂”、“PROteolysis Targeting Chimera”、“PROTAC”、“BiDAC”、“免疫调节药物”、“IMiD”、“Cereblon E3 连接酶调节药物”、“CELMoD”、“SERD”、“分子胶”、变体）对数据库进行了过滤。验证。我们手动将生成的数据库与公司网站进行交叉检查，以将该机制归类为 TPD，结果删除了约 20 种被错误归类为 TPD（例如抑制剂、激动剂、抑制剂）的资产。为了验证我们的列表是否是最新的，我们使用相同的 TPD 关键词扫描了最近的新闻稿、会议报告、学术出版物和公司网站。这次扫描增加了两个最近进入临床的资产，并删除了六个最近已停止的资产。鉴于 EvaluatePharma 的捕获偏差，我们预计研究、临床前和美国/欧盟以外资产的覆盖率会较低。技术。对于归类为 TPD 的资产，我们根据技术将其分为当前一代、下一代和未指定。当前的技术有：分子胶（包括 IMiD 和 CELMoD）；异双功能降解剂（包括直接募集普遍表达的 E3 连接酶的小分子异双功能降解剂，例如 PROTAC）；选择性雌激素受体降解剂 (SERD)。正在研发的下一代技术有：降解剂-抗体偶联物 (DAC)；细胞外蛋白的分子降解剂 (MoDE)；伴侣介导 (CHAMP)；自噬 (AUTAC)。请注意，根据分子结构和机制，雌激素受体降解剂被归类为 SERD 和异双功能降解剂；例如，elacestrant 被归类为 SERD，而 vepdegestrant 被归类为异双功能降解剂。另请注意，鉴于计划启动与自噬研究状态之间的比较，三种结构未公开的异双功能“自噬刺激剂”被归类为 AUTAC，但可能是类似的自噬技术（例如 ATTEC）。开发阶段。“已批准”资产目前已获批准。“临床”资产目前处于 I-III 期临床试验阶段，使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站确定。“研究”资产目前正在积极研究或临床前开发中，使用新闻稿和/或公司网站确认。治疗领域。对于上市资产，我们使用批准新闻稿和药物说明书手动确认治疗领域。对于临床资产，我们使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站手动确认治疗领域；如果某项资产存在多项临床试验，则使用最先进的试验来确定治疗领域。对于研究和临床前资产，我们从 EvaluatePharma 数据库中提取治疗领域。治疗领域被合并为资产数量最多的三个类别（癌症、神经病学和免疫学），然后是“其他”，包括泌尿道、感染、呼吸道、皮肤、糖尿病、胃肠道、肌肉骨骼、肝脏、血液、心血管、泌尿道和其他（每种有 1-5 个资产）。目标。对于已上市资产，我们使用批准新闻稿和药品说明书手动确认目标蛋白。对于临床资产，我们使用 ClinicalTrials.gov 和/或公司网站手动确认目标蛋白。对于研究和临床前资产，目标蛋白是根据“作用机制”和“药物类别”字段中的关键词的人工检查来确定的，例如 SMARCA2 降解剂、α-突触核蛋白 (SNCA) 降解剂，并辅以公司网站、新闻稿和 Citeline。