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DCAF11 通过亲电蛋白水解靶向嵌合体支持靶向蛋白质降解

摘要：配体诱导的蛋白质降解已成为一种引人注目的方法，通过将蛋白质引导至泛素蛋白酶体机制来促进蛋白质从细胞中的靶向消除。到目前为止，仅发现有限数量的 E3 连接酶支持配体诱导的蛋白质降解，这反映了用于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 设计的 E3 结合化合物的缺乏。在这里，我们描述了一种功能筛选策略，该策略使用候选亲电 PROTAC 的集中库来发现通过共价结合 E3 连接酶来降解人体细胞中蛋白质的双功能化合物。机制研究表明，亲电 PROTAC 通过修饰 DCAF11（一种特征不明显的 E3 连接酶底物接头）中的特定半胱氨酸起作用。我们进一步表明，DCAF11 导向的亲电 PROTAC 可以降解人类前列腺癌细胞中的多种内源性蛋白质，包括 FBKP12 和雄激素受体。我们的研究结果表明 DCAF11 是一种 E3 连接酶，能够通过亲电 PROTAC 支持配体诱导的蛋白质降解。■ 简介

医疗政策 - 嵌合抗原受体疗法...

事先授权请求表：血液系统恶性肿瘤的嵌合抗原受体疗法此表格必须填写并传真为：医疗和外科手术：888-973-0726； Medicare优势：1-800-447-2994。•单击此处，以获取用于弥漫大型B细胞淋巴瘤（Axipabtagene cillecel或Tisagenlecleucel）的CAR T细胞治疗服务。地幔细胞淋巴瘤（Brexucabtagene Autoleucel）先前的授权表格＃940 Tisagenlecleucel（kymriah）：B细胞急性急性淋巴细胞白血病Tisagenlecleucel在医学上可能被认为是在医学上被认为是对复发的A（第二或以后）或屈服的患者，如果他们遇到了所有diveria，

关于嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的事实...

2017 年，美国食品药品管理局批准了首批 2 种自体 CAR T 细胞疗法 tisagenlecleucel (Kymriah®) 和 axicabtagene ciloleucel (Yescarta®)。2020 年 7 月，FDA 批准了 brexucabtagene autoleucel (Tecartus™)。要将这些产品和其他目前正在开发的产品投入临床实践，各方必须充分了解在癌症患者中使用这些个性化“活”生物制剂的技术和医疗管理。本出版物将解释 CAR T 细胞疗法背后的原理，描述已获批准的疗法，总结迄今为止的疗效结果，详细说明已出现的重大风险，提供实用的医疗管理信息，并强调预期将这种疗法整合到临床实践中所涉及的一些独特挑战。

追逐本土喷气式战斗机的奇美拉

乍一看，中国发展隐形战机似乎是受到美国二十多年来部署类似战机的推动；从北京的角度来看，如果中国要保持一支可靠的空军，就必须拥有与美国相当的实力。然而，在军事需求背后，似乎还有其他因素在起作用：据一位观察家称，隐形战机表明中国不仅仅是一个拥有“苏联旧货”武器的地区强国，其雄心壮志也不容小觑。2 但问题仍然存在：这些飞机技术演示机或原型机最终是否会投入生产？它们主要是政治象征吗？如果是，它们会投入使用吗？它们的本土化程度如何？中国将完全依赖俄罗斯发动机为这些飞机提供动力，还是即将推出可行的国产替代品？先进的雷达、航空电子设备和武器系统呢？3

利用化学生物学设计嵌合分子用于药物研发

摘要：自 18 世纪引入第一个种子概念以来，不同的学科根据双功能分子的应用赋予了不同的名称，包括生物共轭物、双功能化合物、多靶向分子、嵌合体、杂交体、工程化合物。但这些工程构建体具有共同的通用结构：第一个成分靶向特定细胞，第二个成分发挥药理活性。稳定或可裂解的连接体将嵌合体的两个模块连接起来。本文，我们讨论了利用化学生物学概念在迅速发展的嵌合分子领域的最新进展。本观点重点关注双功能化合物，其中一个成分是先导化合物或药物。我们将详细讨论嵌合分子的化学特征及其在靶向递送和靶向参与研究中的用途。

Cas12a 使用嵌合 DNA-RNA 向导

CRISPR-Cas9 系统广泛用于靶向基因组工程。Cpf1 是 CRISPR 效应子之一，通过识别富含胸腺嘧啶的原间隔区相邻基序 (PAM) 序列来控制靶基因。Cpf1 对向导 RNA 中的错配的敏感性高于 Cas9；因此，脱靶序列识别和切割较低。但是，它可以容忍原间隔区中远离 PAM 序列 (TTTN 或 TTN) 的区域中的错配，并且当 Cpf1 活性因治疗目的而得到改善时，脱靶切割问题可能会变得更加成问题。在我们的研究中，我们研究了 Cpf1 的脱靶切割，并修改了 Cpf1 (cr)RNA 以解决脱靶切割问题。我们开发了一种 CRISPR-Cpf1，它可以通过用 DNA 部分替换 (cr)RNA 来改变碱基配对的能量势，从而以高度特异性和有效的方式诱导靶 DNA 序列中的突变。提出了一个模型来解释嵌合 (cr)RNA 引导的 CRISPR-Cpf1 和 SpCas9 切口酶如何在细胞内基因组中有效发挥作用。在我们的结果中，当使用嵌合 DNA-RNA 引导进行基因组编辑时，CRISPR-Cpf1 在细胞水平上诱导的脱靶突变较少。这项研究有可能用于治疗无法治愈的癌症

文章 嵌合化可实现基因合成和可定制 TALE 效应的慢病毒递送

摘要：基于黄单胞菌转录激活因子样效应 (TALE) 的 DNA 结合结构域 (DBD) 的设计效应是强大的序列特异性工具，因其在编辑基因组、转录组以及最近的表观基因组方面的特异性而享有盛誉。然而，组成 DBD 的 TALE 阵列的重复结构阻碍了它们作为基因合成产物的生成，并阻止了使用慢病毒载体 (LV)（一种广泛用于人类基因治疗的系统）递送基于 TALE 的基因。为了克服这些限制，我们旨在通过引入足够的多样性来嵌合编码 TALE-DBD 的 DNA 序列，以促进它们的基因合成和实现慢病毒递送。为此，我们用来自细菌伯克霍尔德菌的 TALE 样单元替换了 17 个黄单胞菌 TALE 重复序列中的 3 个。这与整个 DBD 中的广泛密码子变异和特定氨基酸替换相结合，以最大限度地提高重复序列内和重复序列间的变异性。我们证明，使用传统的 Golden Gate 克隆策略或基因合成可以轻松生成嵌合 TALE。此外，嵌合化使得使用慢病毒载体递送基于 TALE 的设计核酸酶、转录组和表观基因组编辑器成为可能。当以质粒 DNA 递送时，靶向 CCR5 和 CXCR4 基因座的嵌合 TALE 在人体细胞中显示出类似的活性。然而，基于 TALE 的转录激活因子的慢病毒递送仅在嵌合形式下才成功。同样，递送嵌合的 CXCR4 特异性表观基因组编辑器会导致内源性 CXCR4 表达快速沉默。总之，基于 TALE 的 DBD 的广泛密码子变异和嵌合使得设计 TALE 的生成和慢病毒递送变得简单，因此有利于这些工具的临床应用，以精确编辑基因组、转录组和表观基因组。

Chimera - 弗吉尼亚理工大学