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RPS19 编辑的 Diamond-Blackfan 贫血模型...
简介戴蒙德-布莱克凡贫血 (DBA) 是一种罕见的先天性骨髓衰竭疾病，通常在婴儿期表现为大细胞性贫血和红细胞减少症 (1, 2)。DBA 与腭裂、肾脏和心脏缺陷、生长迟缓等身体异常以及某些癌症风险增加有关 (3, 4)。虽然发育不全性贫血是儿童的主要特征，但老年患者也可能出现骨髓细胞减少、全血细胞减少和免疫缺陷，这表明造血干细胞 (HSC) 受损 (5, 6)。经典的 DBA 是由 20 个小亚基或大亚基核糖体蛋白 (RP) 基因中的 1 个发生种系杂合功能丧失突变引起的，导致核糖体的生物合成和/或功能缺陷。较不常见的是，GATA1 (7)、EPO (8)、ADA2 (9) 和 TSR2 (10) 的突变会导致 DBA 样增生性贫血。最常见的 DBA 基因是 RPS19，大约 25% 的患者检测到突变。接下来最常见的突变基因是 RPL5 (~7%)、RPS26 (~7%) 和 RPL11 (~5%) (1)。目前对 DBA 的治疗方法包括铁螯合慢性红细胞输注；糖皮质激素（可促进红系祖细胞扩增）和异基因造血干细胞移植 (HSCT)，所有这些疗法都与严重毒性有关。DBA 相关红系衰竭的机制尚不完全清楚。对患者造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 的分析显示，红系祖细胞扩增存在缺陷，并伴有红系祖细胞病理性凋亡 (1, 11–14)。可能的解释包括整体翻译受损 (15, 16)；BAG1 (17)、CSDE1 (17) 和 GATA1 (18, 19) 等红细胞生成所必需的转录本的选择性翻译受损；由于
早期全肠内镜与常规部分肠内镜治疗的对比研究
摘要背景：肠内喂养是早产儿护理的重要组成部分。肠内喂养适用于多种疾病，包括早产（婴儿无法有效吸吮和吞咽）、脑瘫或脑损伤等神经系统疾病、腭裂等先天性异常以及妨碍充分口服摄入的严重疾病。本研究旨在评估和比较妊娠 28 至 34 周之间出生的早产新生儿早期全肠内喂养与常规部分肠内喂养的结果，重点关注生长发育、长期发病率和死亡率等参数。方法：这是一项比较前瞻性观察研究，旨在比较全肠内喂养和部分喂养对早产儿的影响。研究共纳入 180 名早产儿。参与者被分为两组 - 90 名早产儿：全喂养，90 名早产儿：部分喂养。结果：一项针对 180 名婴儿的研究比较了全喂养组和部分喂养组，每组 90 名婴儿。全喂养组并发症较少（共 16%），无坏死性结肠炎，而部分喂养组问题较多（共 30.33%），其中 3% 患有坏死性结肠炎。全喂养婴儿的预后更好，出院率更高（88% 比 80%），死亡率更低（9% 比 15%）。虽然两组婴儿的身长增长相似，但全喂养婴儿在 15 天内保持更稳定的体重增长。结论：本研究得出结论，全肠内喂养是早产儿营养管理中更有益的方法，可改善体重、身长和头围的增长。关键词：母乳喂养、坏死性结肠炎、肠内母乳喂养、婴儿生长
转运蛋白的厄运或命运：SLC6A1 在健康和疾病中的作用、新的分子靶点和新兴的治疗前景
作为溶质载体 6 (SLC6) 蛋白家族的第一位成员，γ -氨基丁酸 (GABA) 转运蛋白 1 (GAT1, SLC6A1 ) 在 GABA 从突触间隙进入神经元和星形胶质细胞的过程中起着关键作用。此过程有助于 GABA 随后储存在突触前小泡中。人类 SLC6A1 基因极易发生错义突变，导致患者出现癫痫等严重临床后果。SLC6A1 相关疾病的分子机制已被某种程度上辨别；现在已知许多 SLC6A1 突变会损害蛋白质折叠，从而无法到达质膜。本质上，一旦进入内质网 (ER)，GAT1 就会遵循一系列复杂的级联事件，从而实现有效的细胞内运输。这涉及与专门的分子伴侣结合，这些分子伴侣负责控制蛋白质折叠过程、寡聚化、通过高尔基体进行分类，并最终递送到细胞表面。整个过程在多个检查点受到严格的质量控制机制的约束。虽然大多数现有的功能丧失的 SLC6A1 变体会干扰折叠和膜靶向，但某些突变体仍保留了大量的表面表达。在这两种情况下，抑制 GAT1 活性都会破坏 GABAergic 神经传递，先于携带这些突变的个体出现疾病表现。神经系统令人着迷，需要系统的、开创性的研究努力来剖析与复杂神经系统疾病发作相关的精确分子因素，并发现更多非典型治疗靶点。最近的研究为一些错误折叠的 SLC6A1 变体带来了希望，这些变体可以通过小分子（即化学和药理学伴侣）来挽救，这些小分子作用于分泌途径中的多个上游靶点。我们在此强调药物伴侣作为治疗 SLC6A1 相关疾病的治疗策略的重要性。
牙颌畸形及其在修复实践中的处理
摘要 牙颌畸形包括多种骨骼和牙齿差异，可严重影响患者的口腔功能、美观和整体生活质量。这些畸形可能由先天性、发育性或后天性因素引起，每种因素都会增加诊断和治疗的复杂性。唇腭裂和遗传综合症等先天性疾病通常会导致严重的颅面异常。发育障碍，包括激素失衡和营养不良，会进一步加剧这些疾病。此外，创伤、感染和肿瘤在后天性牙颌畸形的病因中起着关键作用。有效管理修复学中的牙颌畸形需要采用多学科方法，整合正畸学、口腔颌面外科和先进的修复技术。诊断方面的进步，包括 3D 成像和数字工作流程，有助于精确规划和定制修复解决方案。正畸治疗和正颌手术对于纠正骨骼差异和为修复康复奠定稳定的基础至关重要。术后修复干预涉及使用高强度陶瓷、氧化锆和生物相容性植入材料来恢复牙齿功能和美观。技术进步彻底改变了修复实践。计算机辅助设计和计算机辅助制造 (CAD/CAM) 技术可以精确设计和制造假体组件，从而提高治疗的可预测性和效率。微创技术的发展，例如引导式种植手术和激光应用，降低了手术侵入性并改善了患者的治疗效果。数字工具和先进材料的整合显著提高了假体修复的精度、耐用性和美观性。总体而言，修复技术和材料的进步极大地改善了牙颌畸形的治疗，为患者提供了更好的功能和美观效果。持续的创新和研究对于解决与这些畸形相关的复杂挑战至关重要，最终可以提高修复实践中的患者护理和治疗效果。
电压忆阻器
脑机接口（BCI）可以建立大脑与外部设备之间的信息交互，从而实现对活体生物组织行为的有效控制和协调，最终实现生物智能与人工智能的完美融合。[1,2]大脑作为神经系统中最高级的部分，在多维信息处理、智能计算与决策方面具有极高的效率和极低的功耗，这主要归功于神经元之间复杂的连接。[3–7]作为大脑计算引擎的神经元通过突触紧密连接（图1 a）。在生物突触中，传递到突触前神经元的神经电刺激（动作电位）导致电压门控Ca 2 +通道的开放，导致Ca 2 +离子内流，进而诱导胞吐的发生，促进神经递质的释放到突触间隙。来自突触间隙的神经递质在突触后质膜被NMDA和AMPA受体/离子通道接收，导致离子通道的开放或关闭，最终离子内流进入突触后神经元并建立突触后电位，这表明该过程在调节突触后细胞膜电导和膜电位的快速变化中起着重要作用（图1b）。[2,7–9]在此过程中，产生动作电位时膜电位的变化可分为静息、去极化、复极化和超极化四个阶段，如图1c和表1所示。如我们所见，生物系统的实际工作电压要求约为50–120 mV（生物电压）。 [10,11] 另一方面，基于与生物神经系统高度相似的忆阻器的类脑神经形态器件研究取得了重要进展，从根本上突破了冯·诺依曼瓶颈，真正实现了存储与计算的一体化。值得注意的是，受到生物大脑高效计算、低功耗的启发，忆阻器的工作电压与生物系统所需的生物电压相匹配，可以高效地处理复杂信息并进行进一步决策，为与生命体的连接和通信奠定基础。
基于结构的发现针对人多巴胺转运蛋白的新型变构抑制剂
摘要：人多巴胺转运蛋白（HDAT）调节细胞外多巴胺（DA）的再摄取，是中枢神经系统（CNS）疾病的必不可少的治疗靶标。数十年来已经确定了HDAT的变构调制。然而，运输基础的分子机制仍然难以捉摸，这阻碍了变构调节剂对HDAT的合理设计。在这里，进行了一种基于系统的结构方法，以探索内向开放（IO）构象中HDAT上的变构位点，并筛选具有变构亲和力的化合物。首先，基于最近报道的人类5-羟色胺转运蛋白（HSERT）和高斯加速分子动力学（GAMD）仿真的模型构建了HDAT结构的模型。然后，处理了HDAT上潜在的可药物变构位点，处理了七个Enamine化学库的虚拟筛查（〜440,000种化合物），导致10化合物用于体外测定法，并发现了Z1078601926，并发现了Z1078601926，发现了hdate hdat（IC 500.527）。 Nomifensine被引入为正构体配体。最后，使用额外的GAMD模拟和延迟自由能分析探索了Z1078601926和Nomifensine对HDAT的变构抑制的协同作用。■简介多巴胺转运蛋白（DAT）是属于较大的神经发射器钠钠共孢子（NSSS）的溶质载体6（SLC6）家族的成员。6这项工作中发现的命中化合物不仅为铅优化提供了一个良好的起点，而且还证明了该方法基于结构的发现的可用性，可以发现其他治疗靶标的新型变构调节剂。1 DAT功能通过将突触裂缝的多巴胺（DA）回收为突触前神经元，从而降低了多巴胺能系统的活性。2 DAT的失调被认为与抑郁症，注意力缺陷多动障碍（ADHD）和帕金森氏病（PD）等精神疾病有关。3，4此外，可卡因和甲基苯丙胺的药物滥用，这是一个广泛关注的公共卫生问题，也是由DAT功能障碍引起的。5因此，DAT被视为中枢神经系统（CNS）疾病的基本治疗靶点。
溶液处理的钙钛矿场效应晶体管人工突触
和非结构化数据。[1,2] 在大脑中，信息储存在突触中，突触中有一个裂缝连接两个神经细胞（神经元）。 当输入刺激到达前神经元时，神经递质会从前神经元分泌出来，与后神经元上的受体结合，并调节离子传输通道（图 1a）。[3] 离子通过通道的动态通过激活/停用离子通透性通道的形成（即电导更新）在增强/减弱突触权重方面起着至关重要的作用。[3] 根据突触前刺激，突触权重会暂时维持或持续数分钟、数小时甚至更长时间，并可充当记忆状态。 开发一种通过类似离子的动力学更新电导的人工突触将非常接近地模拟生物突触的行为，并最终可以模拟各种生物神经操作。漂移忆阻器已经成功模拟了具有长期增强 (LTP) 和长期抑制 (LTD) 特性的电导更新，但本质上是随机的 [4] 并且需要额外的扩散元件来模拟离子动力学。[5] 3 端器件结构（例如晶体管）可以调节离子，因此是人工突触的有希望的候选者。[6–13] 电解质门控晶体管无需额外电路即可控制离子。[6,7] 然而，实现电解质门控晶体管的长期可塑性一直具有挑战性，主要是因为器件不稳定性（例如，接触处的寄生电化学反应引起）。[6–8] 铁电场效应晶体管 (FeFET) 提供了一种出色的器件架构，通过控制铁电栅极的极化来编程/擦除非易失性多电导状态，从而控制突触权重。 [9] 铁电栅极已用于调节 FeFET 的电导率，FeFET 采用各种半导体作为沟道材料，包括氧化铟镓锌 (IGZO) [9–11] 、二维材料 [12,13] 和聚合物。[42] 然而，用缺乏离子的半导体材料模拟离子动力学几乎是不可能实现的。因此，需要一种能够传导离子并保持其电子结构的沟道材料。金属卤化物钙钛矿半导体因其独特的离子-电子混合导电特性，是用于人工突触的有前途的材料。[14–16] 高迁移率、大扩散长度和长载流子寿命等显著的电子导电特性使得
药物名称：恩杂鲁胺
禁忌症： • 对恩杂鲁胺、山梨醇或果糖有过敏反应史 2 • 妊娠期、可能妊娠期或哺乳期妇女 2 警告： • 不适合女性使用 2 • 与神经精神事件有关（即癫痫、记忆力减退和幻觉）；在精神障碍或突然失去意识可能会造成严重伤害的活动时需谨慎 2 • 由于涉及 CYP 2C8 代谢途径的药物相互作用，可能需要降低恩杂鲁胺剂量 5 • 与 QT 间期延长有关 2 ；监测心电图和电解质，并谨慎用于已知 QT 间期延长病史、尖端扭转型室性心动过速风险因素或服用已知会延长 QT 间期的药物的患者。 与收缩压和舒张压升高、高血压风险增加以及原有高血压恶化有关 2 致癌性：尚未进行长期动物研究。 2 致突变性：Ames 试验和哺乳动物体外突变试验未发现致突变性。在哺乳动物体内染色体试验中，恩杂鲁胺不具有致染色体断裂作用。2 生育力：在小鼠、大鼠和狗的研究中观察到生殖器官的变化。在大鼠中观察到的变化包括雄性大鼠前列腺、精囊和乳腺萎缩，雌性大鼠垂体和乳腺增生。在狗中观察到精子生成减少和前列腺和附睾萎缩。2 基于恩杂鲁胺的作用机制和雄激素受体抑制的药理学后果，不能排除对人类男性生育力的影响。5 妊娠：对怀孕啮齿动物的研究表明，恩杂鲁胺和/或其代谢物会转移到胎儿体内。在动物研究中，恩杂鲁胺导致胚胎-胎儿死亡（植入后损失增加、活胎数减少）和外部异常，如肛门生殖器距离缩短、腭裂和腭骨缺失，暴露量高达人类 AUC 的 1.1 倍。根据恩杂鲁胺的作用机制和雄激素受体抑制的药理学后果，母体使用恩杂鲁胺预计会导致激素水平变化，从而影响胎儿发育。目前尚不清楚恩杂鲁胺或其代谢物是否存在于精液中。建议在与孕妇和育龄妇女发生性行为时采取屏障避孕措施。建议在治疗期间和治疗结束后三个月内采取避孕措施。5 由于可能分泌到母乳中，因此不建议母乳喂养。对哺乳期啮齿动物的研究表明，恩杂鲁胺和/或其代谢物会分泌到乳汁中，并转移到婴儿体内。5
效应晶体管人工突触
和非结构化数据。[1,2] 在大脑中，信息储存在突触中，突触中有一个裂缝连接两个神经细胞（神经元）。 当输入刺激到达前神经元时，神经递质会从前神经元分泌出来，与后神经元上的受体结合，并调节离子传输通道（图 1a）。[3] 离子通过通道的动态通过激活/停用离子通透性通道的形成（即电导更新）在增强/减弱突触权重方面起着至关重要的作用。[3] 根据突触前刺激，突触权重会暂时维持或持续数分钟、数小时甚至更长时间，并可充当记忆状态。 开发一种通过类似离子的动力学更新电导的人工突触将非常接近地模拟生物突触的行为，并最终可以模拟各种生物神经操作。漂移忆阻器已经成功模拟了具有长期增强 (LTP) 和长期抑制 (LTD) 特性的电导更新，但本质上是随机的 [4] 并且需要额外的扩散元件来模拟离子动力学。[5] 3 端器件结构（例如晶体管）可以调节离子，因此是人工突触的有希望的候选者。[6–13] 电解质门控晶体管无需额外电路即可控制离子。[6,7] 然而，实现电解质门控晶体管的长期可塑性一直具有挑战性，主要是因为器件不稳定性（例如，接触处的寄生电化学反应引起）。[6–8] 铁电场效应晶体管 (FeFET) 提供了一种出色的器件架构，通过控制铁电栅极的极化来编程/擦除非易失性多电导状态，从而控制突触权重。 [9] 铁电栅极已用于调节 FeFET 的电导率，FeFET 采用各种半导体作为沟道材料，包括氧化铟镓锌 (IGZO) [9–11] 、二维材料 [12,13] 和聚合物。[42] 然而，用缺乏离子的半导体材料模拟离子动力学几乎是不可能实现的。因此，需要一种能够传导离子并保持其电子结构的沟道材料。金属卤化物钙钛矿半导体因其独特的离子-电子混合导电特性，是用于人工突触的有前途的材料。[14–16] 高迁移率、大扩散长度和长载流子寿命等显著的电子导电特性使得
溶液处理的钙钛矿场效应晶体管人工突触
和非结构化数据。[1,2] 在大脑中，信息储存在突触中，突触中有一个裂缝连接两个神经细胞（神经元）。 当输入刺激到达前神经元时，神经递质会从前神经元分泌出来，与后神经元上的受体结合，并调节离子传输通道（图 1a）。[3] 离子通过通道的动态通过激活/停用离子通透性通道的形成（即电导更新）在增强/减弱突触权重方面起着至关重要的作用。[3] 根据突触前刺激，突触权重会暂时维持或持续数分钟、数小时甚至更长时间，并可充当记忆状态。 开发一种通过类似离子的动力学更新电导的人工突触将非常接近地模拟生物突触的行为，并最终可以模拟各种生物神经操作。漂移忆阻器已经成功模拟了具有长期增强 (LTP) 和长期抑制 (LTD) 特性的电导更新，但本质上是随机的 [4] 并且需要额外的扩散元件来模拟离子动力学。[5] 3 端器件结构（例如晶体管）可以调节离子，因此是人工突触的有希望的候选者。[6–13] 电解质门控晶体管无需额外电路即可控制离子。[6,7] 然而，实现电解质门控晶体管的长期可塑性一直具有挑战性，主要是因为器件不稳定性（例如，接触处的寄生电化学反应引起）。[6–8] 铁电场效应晶体管 (FeFET) 提供了一种出色的器件架构，通过控制铁电栅极的极化来编程/擦除非易失性多电导状态，从而控制突触权重。 [9] 铁电栅极已用于调节 FeFET 的电导率，FeFET 采用各种半导体作为沟道材料，包括氧化铟镓锌 (IGZO) [9–11] 、二维材料 [12,13] 和聚合物。[42] 然而，用缺乏离子的半导体材料模拟离子动力学几乎是不可能实现的。因此，需要一种能够传导离子并保持其电子结构的沟道材料。金属卤化物钙钛矿半导体因其独特的离子-电子混合导电特性，是用于人工突触的有前途的材料。[14–16] 高迁移率、大扩散长度和长载流子寿命等显著的电子导电特性使得