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昼夜节律基因BMAL1的神经元缺失诱导细胞自主多巴胺能神经变性
昼夜节律功能障碍是帕金森病（PD）的标志，在PD患者中已经描述了核心时钟基因BMAL1的表达降低。bmal1是核心昼夜节律函数所必需的，但也具有非节律函数。种系BMAL1缺失会导致小鼠的脑氧化应激和突触丧失，并且会加剧多巴胺能神经变性，以响应毒素MPTP。在这里，我们检查了细胞类型 - 特异性BMAL1缺失对体内多巴胺能神经元活力的影响。我们观察到，BMAL1的全球，产后缺失导致酪氨酸羟化酶 +（Th +）多巴胺能神经元的自发丧失。这不是通过光诱导的行为昼夜节律破坏来复制的，也不是由星形胶质细胞或小胶质细胞特异性BMAL1缺失引起的。然而，泛神经元或神经元特异性BMAL1缺失会导致SNPC中Th +神经元的细胞自主丧失。bmal1缺失并未改变α-突触核蛋白原纤维注射后神经元丧失的百分比，尽管BMAL1 -KO小鼠在基线时的神经元较少。转录组学分析表明，参与氧化磷酸化和帕金森氏病的途径失调。这些发现证明了BMAL1在调节多巴胺能神经元存活中的细胞自主作用，并且可能对PD的神经保护具有重要意义。
然而，全天候 (RTC) 可再生能源对电网稳定性至关重要
ICRA 预计，到 2025 年 3 月，印度除水电外的可再生能源 (RE) 装机容量将从 2023 年 12 月的 135 吉瓦增至约 170 吉瓦。此后，本财年招标活动的显著改善可能会支持产能的增加，迄今为止已有超过 16 吉瓦的项目被招标，中央枢纽机构正在进行另外 17 吉瓦的招标。这与印度政府在 2023 年 3 月宣布的每年 50 吉瓦的招标轨迹一致。ICRA 估计，未来五到六年可再生能源产能的增长预计将使可再生能源和大型水电在全印度发电中的份额从 2024 财年的约 23% 提高到 2030 财年的约 40%。鉴于可再生能源发电的间歇性，可再生能源来源的 RTC 供应可用性仍然很重要。这可以通过使用风能和太阳能项目以及储能系统来实现。ICRA 高级副总裁兼企业评级集团负责人 Girishkumar Kadam 先生进一步评论 RE-RTC 项目时表示：“与独立的太阳能和风能招标相比，RE-RTC 招标中发现的关税仍然较高，最近的 RTC 投标关税在每单位 4.0-4.5 卢比的范围内，主要是因为与存储组件相关的成本以及预计风能组件的份额会更高。此外，基于电池储能系统 (BESS) 和抽水蓄能项目 (PSP) 项目的现行资本成本，使用 PSP 容量的 RTC 项目的可行性仍然相对较好。尽管如此，风能领域的供应链挑战可能会对 RTC 项目的实施带来挑战。” 太阳能光伏电池和组件价格的大幅下跌、组件制造商批准名单 (ALMM) 订单被搁置至 2024 年 3 月以及太阳能和混合项目时间表获批延长，预计将导致可再生能源产能从 2023 财年的 15 GW 增加到 2024 财年的 18-20 GW。根据 ICRA 的估计，再加上不断增长的项目储备，这可能会支持产能在 2025 财年增加到 23-25 GW，这主要由太阳能部门推动。然而，在土地征用和输电连接的延迟方面，执行方面仍然存在挑战，这可能会阻碍产能增加的前景。受益于此，对于投标电价为 100 亿卢比的太阳能项目来说。Kadam 先生进一步补充道：“过去 12 个月，太阳能光伏电池和组件价格分别大幅下降了 65% 和 50%，这导致即将上线的太阳能项目的债务覆盖率指标健康改善。2.5 美元/单位，并使用进口光伏电池从国内 OEM 采购组件，平均 DSCR 提高了 35 个基点以上。虽然这在短期内是积极的，但在印度开发出完全集成的组件制造单元之前，开发商仍将面临进口太阳能光伏电池和晶圆价格变动的影响。” 在 2022 年 6 月实施延迟付款附加费 (LPS) 规则后，国家配电公司 (discoms) 在向包括 RE IPP 在内的发电厂付款方面表现出了更好的纪律性。
使用 CRISPR 条形码作为分子钟，以单细胞分辨率捕捉动态过程
图 1. a. 带有 poly-A 读数的动态条形码示意图。b. 实验装置的示意图。c. 基于突变特征的条形码比例，结合两个系统的数据：对具有完整 PAM 基序的原型间隔物进行编辑（活性）；不存在 PAM 基序（非活性）；和未切割的 gRNA（原始）。d. 不同 gRNA 中原始条形码随时间的比例。e. 考虑不同 gRNA 之间的错配、间隙和间隙延伸，条形码随时间的变化。f. 具有 21 bp 间隔物（左）或 26 bp 间隔物（右）的 gRNA 的原始条形码随时间的比例。箱线图按不同时间点的平均间隔物长度着色（Cas9 系统）。g. 原始核苷酸随时间变化的百分比，将间隔物相对于 PAM 序列对齐（Cas9 系统）。h。考虑到按 Cas9 版本分类的所有不同 gRNA，C>T 突变随时间变化的百分比。对于所有箱线图，箱线表示四分位距 (IQR)，每个箱线内的水平线表示中位数。
心血管健康与柏林老化研究II（基本II）
表观遗传时钟参数DNAM年龄加速度是衰老的有前途的生物标志物。我们最近仅基于七个胞嘧啶 - 磷酸 - 瓜氨酸位点描述了一个表观遗传时钟，该位点与年龄高度相关。这项研究的目的是检查这种表观遗传时钟与老年人与心血管健康（CVH）的关系。我们使用了柏林老化研究II的数据（基本II； 1,671名参与者； 68.8±3.7岁）。CVH使用两个不同的CVH分数（Framingham风险评分（FRS）和Life的Simple 7（LS7））进行操作。调整潜在混杂，例如通过性别，我们进行了回归分析。LS7分数较高，即女性比男性更有利（8.8±2 vs. 8.2±2，p <0.001）。DNAM年龄加速度与FRS（β= 0.122，p = 0.028）和LS7（β= - 0.804，p = 0.032）相关。更详细地，体育活动（β= - 0.461，p = 0.05），HDL-胆固醇（β= 0.343，p = 0.03）和总胆固醇（β= -0.364，p = 0.002）与表观遗传年龄的加速相关。我们提供证据表明，更好的CVH与通过表观遗传时钟测量的减速生物衰老有关。
细胞自主定时驱动脊椎动物分割时钟的波模式
生长的脊椎动物体的抽象节奏和顺序分割依赖于分割时钟，这是一种多细胞振荡遗传网络。时钟可见为组织级运动学基因表达的运动波，这些运动波穿过前中胚层（PSM），并在每个形成段的位置停滞。在这里，我们测试了该标志性波模式是如何通过培养单个成熟PSM细胞来驱动的。我们将它们的细胞自主振荡和停滞动力学与我们在细胞分辨率下在胚胎中观察到的动力学进行了比较，发现振荡相对放慢的相似性和与分化的一致性相似。这表明细胞不需要细胞 - 超支信号来指导波模式下的发展程序。我们表明，在尾梁中退出的细胞中，一个细胞自主的时序活动会启动，然后在PSM中的前向细胞流中向下延伸，从而使用经过的时间为时钟提供位置信息。外源性FGF延长了细胞中性计时器的持续时间，表明胚胎中的外在因子可能通过计时器调节分段时钟。总的来说，我们的工作表明，嘈杂的细胞自主，固有的计时器驱动了波模式下的振荡放缓和停止，而胚胎中的外部因素则在该计时器的持续时间和精确度中。这是对驱动发育中组织模式的细胞中性和 - 超级机制平衡的新见解。
基于源自无细胞DNA
fi g u r e 1 cfDNA的差异反映了健康的衰老。（a）主成分分析（PCA）允许在Teo等人的队列中分层。（2019）基于CFDNA占用率的区域，该区域获得了100 Y.O.的核小体。与25 Y.O.相比的人健康的人25岁（黑色），70（橙色）和100 Y.O.（蓝色），以及不健康的100 Y.O.（紫罗兰）（Teo等人）。（b）基于全基因组区域的PCA，年龄组≤40至≥70y.o之间具有差异的核小体占用率。来自Cristiano等人队列的健康女性。（2019）。（c）Teo等人队列中不同年龄组之间CfDNA片段大小的分布。（d）Teo等人队列的NRL。对于每个人（圆圈），平均值（开放正方形），中值（水平线）和方差间隔（填充条）。（E和F）NRL的相关性和Peneder等人队列的年龄。（2021）（E）和Cristiano等。（f）。
未来 NASA 深空量子链路和基础科学的量子时钟同步
高精度和高准确度地测量、保持和分配时间的能力是科学探索的基础能力。除了基础科学之外，时间同步也是公共和私人通信、导航和测距、分布式传感等技术应用不可或缺的功能。我们建议实施一个由卫星和地面时钟组成的量子网络，该网络能够实现皮秒精度的量子时钟同步。实施拟议的 QCS 网络具有双重优势：(1) 为传统应用提供比目前更准确、更强大、更安全的时间同步网络，(2) 可满足未来量子通信网络更严格的同步要求。
利用钟表绘图测试图像检测认知障碍的人工智能辅助在线工具
a 波士顿大学电气与计算机工程系、系统工程部和生物医学工程系 b 波士顿大学医学院医学系 c 波士顿大学弗雷明汉心脏研究 d 波士顿大学计算与数据科学学院 e 波士顿大学计算机科学系 f 波士顿大学医学院和公共卫生学院解剖学与神经生物学系、神经病学系和流行病学系 g 通讯作者：Ioannis Ch. Paschalidis，yannisp@bu.edu，8 St. Mary's St Boston, MA 02215
异步多锁系统中时钟域交叉（CDC）的高级结构和半正式验证流
1背景和最新的5 1.1背景。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。7 1.1.1当前电路状态。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。7 1.1.2异步多锁系统。。。。。。。。。。。。。。。。8 1.1.3全球数字设计流。。。。。。。。。。。。。。。。。。。12 1.1.4全球数字验证流。。。。。。。。。。。。。。。。。15 1.2时钟域交叉（CDC）。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。19 1.2.1与CDC有关的问题。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。20 1.2.2 CDC同步结构。。。。。。。。。。。。。。。。。。22 1.3 CDC验证。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。25 1.3.1 RTL上的CDC结构验证。。。。。。。。。。。。。。。。26 1.3.2基于CDC断言的验证。。。。。。。。。。。。。。。。。30 1.4结论。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。34
前额叶皮质分子钟调节小鼠抑郁样表型的发展和快速抗抑郁反应
抑郁症与昼夜节律失调有关，但内在时钟在情绪控制大脑区域中的作用仍不太清楚。我们发现，在抑郁小鼠模型的内侧前额叶皮层 (mPFC) 中，昼夜节律负环路表达增加，正时钟调节器表达减少，随后快速抗抑郁药氯胺酮对时钟进行了反向调节。CaMK2a 兴奋性神经元中的选择性 Bmal1 KO 表明，功能性 mPFC 时钟是抑郁样表型和氯胺酮效应发展的重要因素。mPFC 中的 Per2 沉默产生了抗抑郁样效应，而 REV-ERB 激动增强了抑郁样表型并抑制了氯胺酮作用。时钟正调节剂 ROR 的药理增强引发了抗抑郁样效应，上调了可塑性蛋白 Homer1a、突触 AMPA 受体表达和可塑性相关的慢波活动，特别是在 mPFC 中。我们的数据表明 mPFC 分子钟在调节抑郁样行为方面发挥着关键作用，并且时钟药理学操作在影响谷氨酸依赖性可塑性方面具有治疗潜力。