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通过信号网络的组合工程在水限制下改善植物的耐受性和生长
摘要农业是迄今为止我们星球上最大的消费者，占所有淡水提取的70％。气候变化和不断增长的世界人口增加对农业的压力更有效地使用水（“每滴更多农作物”）。水效力（WUE）和作物的干旱耐受性是复杂的特征，这些特征是由许多相互作用的生理过程确定的。在这里，我们描述了一种组合工程方法，以优化涉及控制应力耐受性的信号网络。筛选了大量联合转化的植物线，我们确定了钙依赖性蛋白激酶基因的组合，这些基因赋予了增强的干旱胁迫耐受性和在水限制条件下的增长。将该基因组合的靶向引入植物中提高了植物在干旱下的生存，并在有限的条件下增强了生长。我们的工作为工程复杂的信号网络提供了有效的策略，以在不利的环境条件下改善植物性能，这不取决于对网络功能的事先理解。
通过联合行动选择在线组合资源分配与任意行动空间
当前的DRL算法通常假设固定数量的可能动作，然后一次选择一个动作，从而使它们在任意较大的空间中的资源分配问题效率低下。顺序操作选择需要为所选的每个操作更新状态，这增加了决策深度，状态空间，不确定性和执行次数。这会影响算法的收敛性并减慢执行速度。此外，当前的DRL算法对于在线资源分配问题的效率不高，因为它们采用固定数量的操作，而任意数量的任务到达数量。为了应对这些挑战，我们提出了一种新颖的结合作用选择方法，使DRL算法能够同时从具有任意数量的可能动作的集合中选择一个任意数量的动作的联盟。通过在每个时间步骤做出同时决策，联盟行动选择避免了由多次更新状态更新的顺序决策引起的计算成本和较大的状态空间。我们使用在线组合资源分配问题评估了联盟行动选择和顺序行动选择方法的绩效和复杂性。结果表明，联盟行动选择方法保留了在线组合资源分配问题的各种在线交通需求到达率的最佳离线性能，而顺序动作选择方法的性能随着问题的大小的增加而降低。实验还揭示了联盟行动选择的计算复杂性比顺序作用选择要低得多。
免疫治疗
a）（左）PRMT5纳米底测定的示意图以及MTA或SAM对示踪剂结合的影响，改编自参考文献2。（右）HCT116等生成对中的PRMT5纳米杆。细胞用指定剂量的IDE397预处理23小时，并测量对示踪剂结合的影响（左）。预先处理IDE397（23小时），然后添加MRTX1719持续2小时（右）。b）HCT116 wt（顶行）或mtap-/ - （底行）中IDE397的全剂量矩阵和PRMT5抑制剂;热图中显示的明显目标占用率。由10µM GSK3326595（探针母体分子） + 100nm的IDE397预处理前的MBRET比定义了100％的明显占用（最大探针位移）。0％的明显占用率仅代表DMSO。因此，100％明显的目标占用率代表PRMT5抑制剂与PRMT5的最大结合。
https://doi.org/10.1038/s41565-024-01747-6 文章 硅氧烷掺入脂质纳米粒子的组合设计增强细胞内加工
使用脂质纳米颗粒 (LNP) 系统性地递送信使 RNA (mRNA) 以实现组织特异性靶向具有巨大的治疗潜力。然而，可电离脂质 (脂质类) 的结构特征如何影响其靶向细胞和器官的能力仍不清楚。在这里，我们设计了一类具有不同结构的硅氧烷基可电离脂质，并配制了硅氧烷掺入 LNP (SiLNP) 来控制小鼠体内向肝脏、肺和脾脏的 mRNA 递送。硅氧烷部分增强了 mRNA-LNP 的细胞内化并提高了其内体逃逸能力，从而增强了其 mRNA 递送效率。使用器官特异性 SiLNP 递送基因编辑机制，我们在野生型小鼠的肝脏以及转基因 GFP 和 Lewis 肺癌 (LLC) 肿瘤小鼠的肺部实现了强大的基因敲除。此外，我们展示了通过用肺靶向 Si 5 -N14 LNPs 递送血管生成因子有效恢复病毒感染引起的肺损伤。我们设想我们的 SiLNPs 将有助于将 mRNA 疗法转化为下一代组织特异性蛋白质替代疗法、再生医学和基因编辑。
Haslinda Ibrahim博士是马来西亚Utara大学定量科学学院的数学教授，专门从事组合Desig
Haslinda教授总共参与了35个研究项目，领导了其中13个研究人员。她的科学出版物包含120多篇论文，已在科学或Scopus的Web上索引。此外，她撰写了三本书，四本书章节，四个STEM模块和两个专着。此外，她曾担任五个AIP Scopus诉讼的编辑，并获得了十二个版权。在她的学术生涯中，哈斯林达教授还曾在巴林王国，摩洛哥伊法内和塔什肯特国际金融管理与技术大学的巴林王国，艾尔·阿卡文大学的巴林大学担任访问学者。目前，她是数学科学信的执行编辑，也是信息与通信技术杂志（JICT）编辑委员会成员。
用于识别肾癌治疗的BRD4和STAT3的新型和高效的双目标抑制剂的组合筛选方案
同时抑制含溴脱域的蛋白4（BRD4）和信号转导子和转录3（STAT3）激活因子可能是针对肾细胞癌（RCC）的有效策略。在这里，我们使用组合筛选协议成功地识别了五个双靶标BRD4/STAT3抑制剂（BSTS 1-5）。尤其是BST-4是最有效的抑制剂，同时靶向BRD4（IC 50 = 2.45±0.11 nm）和STAT3（IC 50 = 8.07±0.51 nm）。MD模拟表明，BST-4稳定与BRD4和STAT3的活动位点结合。细胞毒性测定表明，BST-4针对RCC细胞系具有显着的抗增殖活性，尤其是CAKI-2细胞（IC 50 = 0.76±0.05μm）。此外，与阳性对照RVX-208和CJ-1383相比，体内实验表明，BST-4更有效地抑制异种移植肿瘤的生长。总体而言，这些数据表明BST-4可能是RCC治疗的有前途的候选化合物。
AAV 载体中新型组合 microRNA 结合位点协同减少抗原呈递和转基因免疫，实现高效、稳定的转导
重组腺相关病毒 (rAAV) 平台有望用于体内基因治疗，但抗原呈递细胞 (APC) 的不良转导会削弱其应用前景，而抗原呈递细胞又会引发宿主对 rAAV 表达的转基因产物的免疫。鉴于最近接受高剂量全身 AAV 载体治疗的患者出现的不良事件，推测这些不良事件与宿主的免疫反应有关，开发抑制先天性和适应性免疫的策略势在必行。使用 miRNA 结合位点 (miR-BS) 来赋予内源性 miRNA 介导的调控，使转基因表达脱离 APC，有望降低转基因免疫力。研究表明，将 miR-142BSs 设计到 rAAV1 载体中能够抑制树突状细胞 (DC) 中的共刺激信号、减弱细胞毒性 T 细胞反应并减弱小鼠转导肌细胞的清除，从而允许在肌纤维中持续转基因表达，同时几乎不产生抗转基因 IgG。在本研究中，我们针对 26 种在 APC 中大量表达但在骨骼肌中不表达的 miRNA 筛选了单个和组合 miR-BS 设计。高免疫原性卵清蛋白 (OVA) 转基因被用作外来抗原的替代物。在成肌细胞、小鼠 DC 和巨噬细胞中进行的体外筛选表明，miR-142BS 和 miR-652-5pBS 的组合强烈抑制了 APC 中的转基因表达，但保持了成肌细胞和肌细胞的高表达。重要的是，携带这种新型 miR-142/652-5pBS 盒的 rAAV1 载体在小鼠肌肉注射后比以前的去靶向设计实现了更高的转基因水平。该盒强烈抑制细胞毒性 CTL 激活和
对用于解决组合优化问题的 CIM 算法进行基准测试 姓名：○ Gneiting Clemens (1,2)、Khoyratee Farad (1) 和 Rinaldi Enrico
对用于解决组合优化问题的 CIM 算法进行基准测试 姓名：○ Gneiting Clemens (1,2)、Khoyratee Farad (1) 和 Rinaldi Enrico (1,2) 日本理化学研究所实验室：(1) 先驱研究集群、理论量子物理实验室
具有新型组合 KO 的 iPSC 衍生 CAR-γδT 在临床前试验中无需细胞因子支持即可表现出更长的寿命和显著的抗肿瘤功效
用于 iγδT 细胞疗法的 GMP 克隆生成始于人类 PBMC。在富集和重编程后，根据基因组完整性测试（包括残留基因表达、TCR 测序和形态学评估）选择 iPSC 克隆。合格的 iPSC 系被冷冻保存并经过多轮基因编辑，每轮之后进行单细胞分选。根据细胞健康、靶向和脱靶编辑以及基因组完整性（通过全基因组测序和致癌基因突变面板）选择工程 iPSC 克隆进行冷冻保存到种子库中。在分化之前，完全改造的 iPSC 将扩增、成熟为 γδT 细胞，增殖后，iγδT 细胞被收获为药品。
使用多种祖先的美国和英国患者同类的遗传风险因素可重现遗传危险因素
背景长卷是一个主要的公共卫生负担，导致全球数千万患者的各种衰弱症状。尽管这种压倒性的疾病患病率和惊人的成本，但它对患者的生活和强烈的全球研究工作的严重影响，但由于其复杂性，对这种疾病的研究已被证明具有挑战性。全基因组关联研究（GWAS）仅确定了可能与该疾病相关的四个基因座，尽管这些结果在研究之间并未在统计学上复制。先前的组合分析研究确定了总共73个基因，这些基因与两个长期的共同群体高度相关，主要是（> 91％）欧洲欧洲血统萨诺·金（Sano Sano Gold），我们试图在我们所有人（我们（AOU））中重现这些发现。