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通过 C 端磷酸化解析蛋白磷酸酶 1 抑制的机制
磷蛋白磷酸酶-1 (PP1) 是调节磷酸丝氨酸 (pSer) 和磷酸苏氨酸 (pThr) 去磷酸化的关键因素，参与大量细胞信号通路。PP1 的异常活性与许多疾病有关，包括癌症和心力衰竭。除了调节蛋白控制活性的明确机制外，还已证实 PP1 C 端固有无序尾部中 Thr 残基的磷酸化 (p) 具有抑制功能。人们反复提出，细胞周期停滞的相关表型是由于 PP1 通过构象变化或底物竞争而自我抑制所致。在这里，我们使用由突变和蛋白质半合成产生的 PP1 变体来区分这些假设。我们的数据支持以下假设：pThr 通过介导蛋白质复合物形成而不是通过结构变化或底物竞争的直接机制发挥其抑制功能。
NOGEA：一种面向网络的基因熵方法，用于解剖疾病共病和药物重新定位
摘要 高通量技术的快速发展使得人们能够识别越来越多的疾病相关基因（DAG），这对于了解疾病的起始和开发精准治疗至关重要。然而，DAG 通常包含大量冗余或假阳性信息，导致难以量化和优先考虑这些 DAG 与人类疾病之间的潜在关系。在本研究中，提出了一种面向网络的基因熵方法（NOGEA），通过定量计算主基因在有向疾病特异性基因网络上的扰动能力来准确推断导致特定疾病的主基因。此外，我们证实了 NOGEA 识别的主基因对于预测疾病特异性的起始事件和进展风险具有很高的可靠性。主基因还可用于提取不同疾病的底层信息，从而揭示疾病共病的机制。更重要的是，已批准的治疗靶点在相互作用组网络中拓扑定位在主基因的小邻域中，这为预测药物-疾病关联提供了一种新方法。通过此方法，11 种旧药被重新鉴定并预测对治疗胰腺癌有效，然后通过体外实验进行验证。总的来说，NOGEA 有助于识别控制疾病起始和共现的主基因，从而为药物疗效筛选和重新定位提供了有价值的策略。NOGEA 代码可在 https://github.com/guozihuaa/NOGEA 上公开获取。
剖析菌群和宿主遗传学在Card9 - / - 小鼠对结肠炎的敏感性中的作用
抽象背景炎症性肠病（IBD）的病因尚不清楚，但涉及遗传学和环境因素，包括肠道菌群。的确，胃肠道免疫系统向肠道微生物群的加剧激活发生在遗传易感的宿主中，并在环境的影响下发生。例如，大多数IBD易感性基因座都位于与免疫反应有关的基因中，例如caspase招募域成员9（Card9）。然而，在Card9缺乏症的背景下，基因型与微生物群对结肠炎的相对影响仍然未知。结果Card9基因直接有助于从硫酸葡萄糖钠（DSS）诱导的结肠炎中恢复，通过诱导细胞因子IL-22的结肠表达和抗菌肽REG3β和REG3γ和Reg3γ，独立于微生物群。另一方面，调节生产AHR配体的微生物群的能力是必需的，这导致结肠中产生IL-22，从而促进结肠炎后的恢复。此外，交叉促进实验表明，断奶后5周，断奶前从护理母亲传播的微生物群对幼犬的色氨酸代谢具有比幼犬自己的基因型更强烈的影响。结论这些结果表明，Card9及其效应IL-22在介导微生物群依赖性和微生物群依赖性的指导中介导DSS诱导的结肠炎的恢复中的作用。card9基因型可调节产生AHR配体的微生物群代谢能力，但是在断奶前植入WT或“健康”微生物群可以覆盖这种作用。它突出了免疫系统和微生物群之间发生断奶反应的重要性，对宿主代谢和免疫功能一生。更好地理解遗传学对微生物群代谢的影响是为患有复杂炎症性疾病的患者发展有效的治疗策略的关键。关键词肠道菌群，遗传学，代谢，card9，IL-22，TRP代谢，AHR配体，乳酸杆菌
解析唐氏综合征相关白血病模型中巨核细胞生成的逐步突变损伤
突变并可以检查巨核细胞分化和其他疾病表型的渐进性扰动。在本期的 JCI 中，Arkoun 和同事使用分步技术将 GATA1 、 MPL 和 SMC3 突变体引入患有或不患有 DS 的人的诱导多能干细胞 (iPSC) 中实现了这一目标 (9)。研究人员揭示了每种变体的个体贡献以及它们如何与 T21 协同导致 DS-AMKL。作者使用 CRISPR/Cas9 技术进行分步基因编辑，生成了 20 个不同的二体和三体 iPSC 克隆，这些克隆包含 GATA1、MPL W515K 和 SMC3 杂合缺失 (SMC3 +/–) 的组合，并通过功能分析验证了这些变化。 MPL 是血小板生成素的跨膜受体，是巨核细胞成熟为血小板所必需的。胞内结构域通过与 JAK2 相互作用介导信号传导。MPL 515 位点的多个功能获得性氨基酸置换通过血小板生成素依赖性激活 JAK/STAT 通路导致骨髓增生性疾病 (10)。有趣的是，W515K/L 突变也见于 T21 患者的 AMKL 和获得额外 21 号染色体的整倍体个体 (D21) 的白血病中，这可能导致巨核细胞分化改变 (7, 11)。T21 和 Gata1 背景下的 MPL 突变足以诱发小鼠巨核细胞白血病 (12)。此外，作者假设，黏连蛋白基因 SMC3 的单倍体不足通过杂合失活会改变 GATA1 结合的染色质可及性，从而改变巨核细胞分化的转录控制。鉴于这些突变单独导致髓系谱系破坏，逐步 iPSC 模型
剖析同种异体HSCT的生物学以增强GVT效应，而最小化GVHD
同种异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）是对血液恶性肿瘤患者的首次成功疗法，主要是由于移植物抗肿瘤（GVT）作用。戏剧性的方法论变化旨在扩大对老年患者和/或合并症患者的资格的资格，导致使用降低的强度调节治疗方案，并同时与更具侵略性的免疫抑制以更好地控制Graft Graft-versus-versus-Host疾病（GVHD）。因此，疾病复发已成为Allo-HSCT后的主要死亡原因。因此，预防和治疗复发已成为最前沿的，并且仍然是未满足的医疗需求。尽管有60年的临床前和临床研究，但在不促进GVHD的情况下获得GVT效应所需的免疫学要求尚未完全确定。在此，我们回顾了与GVT效应有关的临床前建模和临床研究的学习，重点是复发机制以及在Allo-HSCT和自体HSCT之后正在开发以克服疾病复发的免疫调节策略。重点是讨论目前的知识和方法，其方法是基于细胞疗法，细胞因子增强免疫反应和双重用途抗体疗法或其他可以控制GVHD而同时靶向癌细胞的药理剂的方法。
剖析和追踪婴儿的肠道菌群患有肉毒杆菌：横截面和纵向研究
1 Xiamen Key Laboratory of Perinatal-Neonatal Infection, Xiamen Women and Children's Hospital, Department of Pathology, State Key Laboratory of Molecular Vaccinology and Molecular Diagnostics, Department of Laboratory Medicine, School of Public Health, Xiamen University, Xiamen, Fujian, China, 2 School of Engineering Medicine, Beihang University, Beijing, China, 3 Beijing Advanced Innovation Center for Big Data-Based Precision医学，北京大学北京大学跨学科创新研究所医学和工程研究所，4个国家主要资源的国家主要实验室，中国科学学院微生物学研究所，中国北京，5个小儿重症监护室，北京儿童医院，北京儿童医院，国民医学院，北部医学院，北非国民，北部，北非，北非中国疾病控制与预防中心，北京，中国
定向能武器：剖析对无人机核心系统和体外细胞动力学的影响
最近，无人机在商业用途上的可用性和使用量显著增加。这种趋势是由这些设备的灵活性和高速能力推动的，它们的速度可以达到 150 公里/小时。这种现象的迅速增加对世界范围内的安全和防御提出了根本性的挑战，正如正在进行的俄乌冲突所证明的那样。无人机中使用塑料、环氧树脂和玻璃纤维等建筑材料会导致雷达横截面积较小。这就需要实施光电技术以实现可靠的检测和识别。尤其是当涉及到速度可达 200 公里/小时的商用竞速无人机，或者速度可达 600 公里/小时的新型喷气式 Shahed-238 时，迫切需要快速反应对策。这是因为这些无人机飞行高度较低，有效雷达截面（RCS）相对较小，检测通常需要透射频谱特征分析、速度和运动分析或光学识别。此外，熟练的操作员使用第一人称视角（FPV）护目镜可以熟练地控制快速无人机，这对物理拦截策略构成了重大挑战，而俄乌战争的经验表明，物理拦截策略无效、容易因数量过多而不知所措且成本高昂。
使用挂锁探针解剖分子特征以解释病理状态 Anastasia Magoulopoulou
摘要 生命科学领域的最新技术进步极大地提高了我们以前所未有的深度在分子水平上解决科学问题的能力。自推出以来，下一代测序 (NGS) 实现了高通量分析，随着时间的推移，变得越来越普及和负担得起，塑造了研究和临床应用的未来。空间分辨转录组学 (SRT)，特别是原位测序 (ISS)，提供单细胞转录组数据，同时保留周围组织微环境的组织病理学背景。本论文探讨了挂锁探针与原位测序 (ISS) 或下一代测序 (NGS) 结合的应用，以解决与特定疾病相关的问题。在论文 I 中，我们研究了结核分枝杆菌 (Mtb) 与结核病感染小鼠肺中免疫细胞之间的空间相互作用，绘制了细菌簇和单个细菌附近的免疫相关转录本。我们的研究结果表明，在 Mtb 抗性的 C57BL/6 小鼠中，靠近单个细菌的巨噬细胞活化。相比之下，在易感染结核分枝杆菌的 C3HeB/FeJ 小鼠的肺组织中占主导地位的组织化肉芽肿未富集免疫激活转录本。这种方法提供了对结核病免疫反应的见解，并强调了空间分辨转录组学在研究宿主-病原体相互作用方面的能力。在论文 II 中，我们研究了非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的肿瘤微环境，重点研究了 T 细胞克隆性的影响。我们将 TCR 克隆性与基因突变、肿瘤免疫特征和对免疫疗法的反应联系起来。我们的数据显示，高 TCR 克隆性与高肿瘤突变负担、发炎的肿瘤表型以及对检查点抑制剂的反应改善有关，这表明其有可能成为 NSCLC 个性化免疫治疗的生物标志物。在论文 III 中，我们在空间上探索了新辅助治疗期间选定的 NSCLC 组织中的 TCR 模式和免疫细胞分布，这些组织具有匹配的未受影响的淋巴结，以及 HER2+ 乳腺癌病例。我们注意到，与匹配的淋巴结相比，癌症组织中的 TCR 多样性较低。我们的数据进一步揭示了扩增克隆型（主要是 CD8 T 细胞）的区域优势，这些克隆型位于靠近癌症区。总体而言，这些结果证明了 ISS 在提供诊断组织样本中肿瘤免疫微环境中克隆 T 细胞扩增之间相互作用的关键空间细节方面的实用性，特别是在治疗环境中。在论文 IV 中，我们开发了一种基于分子倒置探针 (MIP) 的经济高效的检测血液样本中微生物病原体和抗菌素耐药性标志物的检测方法，即使在资源匮乏的环境中也能提供高特异性和灵敏度。MIP 方法简化了病原体检测，无需进行大量的样品制备或生物信息学分析，使其成为资源匮乏地区监测传染病的便捷工具。总的来说，这项工作展示了挂锁探针和先进技术的应用，以加深我们对疾病的了解并改善诊断和个性化治疗。
解析T细胞急性淋巴细胞白血病异种移植中对NOTCH1靶向治疗产生耐药性的分子机制
尽管在治疗 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 方面取得了重大进展，但死亡率仍然相对较高，主要是由于对化疗的原发性或获得性耐药性。进一步改善生存率需要更好地了解 T-ALL 生物学并开发新的治疗策略。Notch 通路参与了这种疾病的发病机制，目前正在开发各种治疗策略，包括通过抑制抗体选择性靶向 NOTCH 受体。我们之前证明 NOTCH1 特异性中和抗体 OMP52M51 延长了携带 NOTCH1/FBW7 突变的 TALL 患者异种移植的生存期。然而，最终产生了对 OMP52M51 的获得性耐药性，我们使用患者异种移植模型来研究这种现象。对 NOTCH1 阻断有耐药性的 T-ALL 细胞的多层次分子表征和连续移植实验发现了异质性类型的耐药性，而其他 Notch 抑制剂以前从未报道过。在一个模型中，治疗 156 天后出现耐药性，这种耐药性保持稳定，并且伴随 Notch 抑制作用丧失、突变负荷减少和获得性 NOTCH1 突变，这些突变可能影响异二聚化域的稳定性。相反，在另一个模型中，尽管 Notch 信号持续下调，但仅在治疗 43 天后就出现了耐药性，并且伴随脂质代谢的调节和 NOTCH1 表面表达的降低。我们的研究结果揭示了肿瘤逃避 NOTCH1 阻断的异质机制，并支持临床实施针对 Notch 成瘾肿瘤的抗体靶向治疗。
剖析肠道菌群与肥厚疤痕之间的关联：双向Mendelian随机研究
肥厚疤痕每年都会影响大量个体，从而引起整容关注和功能障碍。先前的研究表明，肠道微生物组成的不平衡，称为微生物营养不良，可以通过肠道微生物群和宿主之间的复杂相互作用来引发各种疾病的进展。然而，肠道菌群与肥厚疤痕之间的因果关系的确切性质尚不确定。在这项研究中，在涉及418个肠道菌群和肥大性疤痕的实例中收集了基因组广泛研究（GWAS）的摘要数据后，我们进行了双向Mendelian随机分组（MR），以研究肠道肌群和过度感性恐怖和偏向于can to canto norkernition can to can to can can to can can can can can can can can can can can的潜在存在的潜在存在。利用MR分析，我们确定了肠道微生物组和肥厚疤痕之间的七个因果关系，涉及一个正和六个负因果方向。，其中的肠道菌，ruminocococcus2，barnesiella，dorea，desulfovibrio piger和ruminococcus torques充当防止肥厚疤痕的保护因素，而Eubacterium rectale则表明是肥厚败血症的潜在作用。此外，对这些结果的敏感性分析表明，没有迹象表明异质性或多效性。我们的MR研究的发现表明，肠道菌群与肥厚性疤痕之间存在潜在的致病联系，为未来的机械研究开辟了新的方法，并探索了纳米型技术治疗皮肤疾病的方法。