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第 8 章 阿霉素的故事 220720az3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 退休科学家
第 8 章 阿霉素的故事 220720az3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 名誉科学家 分子药理学实验室 发育治疗学分部 美国国立癌症研究所 马里兰州贝塞斯达 kohnk@nih.gov 第 8 章 阿霉素的故事：一颗有着致命缺陷的明星。 引言 阿霉素 (也称为阿霉素) 是一种 DNA 插入剂 (第 4 章) 和拓扑异构酶 II 阻滞剂 (第 10 章)。它成为最有用的抗癌药物之一；它被发现对许多癌症有效，虽然不能治愈。然而，它对心脏、脑、肝脏和肾脏的毒性作用阻碍了它的实用性。在这些毒性中，最严重的是损害心脏；如果所用药物的累积量超过一定限度，患者通常会死于充血性心力衰竭（Von Hoff 等人，1979 年）（图 8.1）。这种药物有时会导致癌症消失，但缓解仅持续几个月，之后肿瘤就会重新出现，然后对药物产生耐药性（Benjamin 等人，1974 年）。一些乳腺癌患者通过手术成功治愈，随后使用一段时间的阿霉素作为“辅助治疗”，但即使在 10 年后，心脏仍然受到一定程度的损伤（Murtagh 等人，2016 年）。因此，心脏损伤是不可逆的，而且可能非常严重，唯一的补救措施是移植新的心脏。对心脏的潜在致命损伤阻止了使用可能治愈癌症的更高剂量。因此，人们付出了巨大的努力来确切了解这种药物是如何损害心脏的。虽然心脏损伤的机制已经明确，但除了限制药物的用量外，没有发现其他预防措施。此外，尽管普遍认为阿霉素对拓扑异构酶 II 的作用是主要的治疗机制，但阿霉素抑制癌症的具体机制尚未完全确定。
引用本文：Arora G，Ghosh S，ChatterjeeS。在三重 - 阴性乳腺癌治疗期间了解阿霉素相关的钙重塑
乳腺癌是女性诊断为癌症相关死亡的主要原因[1-3]。三阴性乳腺癌（TNBC）是最激进的乳腺癌类型，这是由于复发病例的高百分比，转移的发病率很高，导致生存率较低。TNBC缺乏靶向受体，雌激素，孕酮和人表皮生长因子受体2（HER -2）的表达[4-7]。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC的增殖率更高[6]。TNBC更有可能影响年轻妇女，占每年诊断的乳腺癌病例的10-20％[2，8]。治疗TNBC面临的主要临床挑战是缺乏已知的特异性治疗靶标，导致攻击TNBC的选择有限，从而导致预后不良。TNBC中的高异质性导致存在几个分子特征，这是其成功有效治疗的重要障碍[5-8]。因此，将常规的化学治疗剂和放射疗法保留为TNBC治疗的主要支柱。即使是临床推荐的药物的化学疗法也表现出不足的反应，高毒性和耐药性的发展[9，10]。这些挑战鼓励了大量研究改善当前可用的干预措施，并确定针对TNBC的有效治疗策略。
通过抑制 P 糖蛋白介导的药物耐受持久细胞中有毒脂质过氧化副产物的清除，有效靶向治疗乳腺癌
Therapy resistance has long been considered to occur through the selection of pre-existing clones equipped to survive and quickly regrow, or through the acquisition of mutations during chemotherapy. Here we show that following in vitro treatment by chemotherapy, epithelial breast cancer cells adopt a transient drug tolerant phenotype characterized by cell cycle arrest, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and the reversible upregulation of the multidrug resistance (MDR) efflux transporter P-glycoprotein (P-gp). The drug tolerant persister (DTP) state is reversible, as cells eventually resume proliferation, giving rise to a cell population resembling the initial, drug-naïve cell lines. However, recovery after doxorubicin treatment is almost completely eliminated when DTP cells are cultured in the presence of the P-gp inhibitor Tariquidar. Mechanistically, P-gp contributes to the survival of DTP cells by removing reactive oxygen species-induced lipid peroxidation products resulting from doxorubicin exposure. In vivo, prolonged administration of Tariquidar during doxorubicin treatment holidays resulted in a significant increase of the overall survival of Brca1 − / − ;p53 − / − mammary tumor bearing mice. These results indicate that prolonged administration of a P-gp inhibitor during drug holidays would likely benefit patients without the risk of aggravated side effects related to the concomitantly adminis tered toxic chemotherapy. Effective targeting of DTPs through the inhibition of P-glycoprotein may result in a paradigm shift, changing the focus from countering drug resistance mechanisms to preventing or delaying therapy resistance.
免疫原性诱导化学疗法对黑色素瘤中免疫细胞活化和三级淋巴结构形成的影响
结果：单独的阿霉素，单独的吉西他滨和两种药物组合都放慢了肿瘤的生长，结合治疗表现出更明显的作用。与对照组相比，阿霉素组显示出更高的CD8 + T细胞和组织居民记忆T细胞（T RM）的纤维化，并且在CD8 + T亚群中的干扰素G，Granzyme B和穿孔蛋白的分泌增加以及B细胞和B细胞的活化。单独的阿霉素并与吉西他滨组合降低了调节性T细胞。此外，阿霉素治疗促进了HEV和TLS的形成。阿霉素治疗还上调了肿瘤细胞中CD8 + T细胞和程序性细胞死亡蛋白配体（PD-L）1中编程细胞死亡蛋白（PD）-1的表达。
阿霉素-spc-common.pdf
1. 药品名称 [产品名称] 2. 定性和定量组成 1 ml 含 2 mg 盐酸阿霉素。 每 5 ml 小瓶总含量为 10 mg 盐酸阿霉素。 每 10 ml 小瓶总含量为 20 mg 盐酸阿霉素。 每 25 ml 小瓶总含量为 50 mg 盐酸阿霉素。 每 75 ml 小瓶总含量为 150 mg 盐酸阿霉素。 每 100 ml 小瓶总含量为 200 mg 盐酸阿霉素。 已知作用的辅料： 该产品含有氯化钠（每 1 ml 含 3.5 mg 钠）。 有关辅料的完整列表，请参阅第 6.1 节。 3. 药物形式 输液溶液 该产品为澄清红色溶液，几乎不含颗粒。 4. 临床特点 4.1 治疗适应症 多柔比星是一种细胞毒性药物，适用于治疗以下肿瘤： 小细胞肺癌 (SCLC) 乳腺癌 复发性卵巢癌 局部晚期或转移性膀胱癌的全身治疗 经尿道切除术后膀胱内预防浅表膀胱癌复发 骨肉瘤的新辅助和辅助治疗 成人晚期软组织肉瘤 尤文氏肉瘤 霍奇金病 非霍奇金淋巴瘤 急性淋巴细胞白血病 急性髓细胞白血病 晚期多发性骨髓瘤 晚期或复发性子宫内膜癌 肾母细胞瘤 晚期乳头状/滤泡性甲状腺癌 间变性甲状腺癌晚期神经母细胞瘤阿霉素经常与其他细胞抑制药物联合用于化疗方案。
原创研究核仁素靶向 AS1411 适体修饰胶束用于阿霉素和 miR-519c 的共递送以提高 Th
背景：多药耐药性 (MDR) 已成为癌症治疗的主要障碍，这主要是由于药物外排转运体的过度表达导致癌细胞对化疗药物的敏感性降低。基因治疗和化疗的结合被认为是通过逆转 MDR 效应来提高抗癌效果的潜在方法。材料和方法：通过乳液/溶剂蒸发策略构建 AS1411 适体功能化的胶束，用于同时共递送阿霉素和 miR-519c。以肝癌细胞系 HepG2 为模型，基于体外和体内主动靶向能力和对 MDR 的抑制探索胶束的治疗效果和相关机制。结果：通过以 AS1411 适体依赖的方式特异性识别核仁素，证明胶束具有良好的细胞摄取和肿瘤穿透能力。此外，miR-519c 抑制 ABCG2 介导的药物外排，显著提高阿霉素在细胞内的蓄积，从而有效抑制肿瘤生长。结论：胶束介导的阿霉素和 miR-519c 共递送提供了一种有希望的策略，通过主动靶向功能和 MDR 逆转来获得理想的抗癌效果。关键词：胶束，适体，核仁素，多药耐药，肿瘤靶向
单独或使用...
背景：复发性妇科透明细胞癌（RGCCC）对化学疗法的客观反应率（ORR）较低。以前的临床前和临床数据表明，RGCCC中免疫检查点抑制剂与贝伐单抗之间的潜在协同作用。div> div div div>人源化的单克隆抗体靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1），结合了抗血管生成贝伐单抗，呈现了一种新型的治疗方法。这项研究将研究dostarlimab +/-贝伐单抗在RGCCC中的功效。方法：Dove是一种全球，多中心，国际，开放标签，随机阶段2研究dostarlimab +/- bevacizumab，在RGCCC中具有标准化学疗法。We will enroll 198 patients with rGCCC and assign them to one of three groups in a 1:1:1 ratio: arm A (dostarlimab monotherapy), B (dostarlimab + bevacizumab), and C (investigator's choice of chemotherapy [weekly paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin, doxorubicin, or gemcitabine]).手臂A或C中疾病进展的患者将被允许跨越臂B。分层因素包括先前使用的贝伐单抗，先前的治疗线（1 vs.> 1）和主要部位（卵巢vs.非卵巢）。关键的纳入标准是组织学证明
原创研究利用适体引导的霍利迪连接体靶向治疗结肠癌，该连接体载有阿霉素
目的：化疗是晚期结肠癌的主要治疗方法，但其疗效往往受到严重毒性的限制。以选择性药物输送系统 (SDDS) 形式的靶向治疗是减少副作用的重要策略。在这里，我们旨在设计一种具有实际应用潜力的新型 SDDS，使用生物相容性组件和可扩展的生产工艺，将阿霉素 (Dox) 靶向输送到结肠癌细胞。方法：SDDS 由自组装 DNA 纳米十字架 (Holliday 连接或 HJ) 制成，该十字架由四个 AS1411 适体 (Apt-HJ) 功能化并装载 Dox。结果：Apt-HJ 的平均尺寸为 12.45 nm，zeta 电位为 − 11.6 mV。与单价 AS1411 适体相比，四价 Apt-HJ 显示出与靶癌细胞 (CT26) 更强的结合。将 Dox 插入 Apt-HJ 的 DNA 结构中形成 Apt-HJ 与阿霉素的复合物 (Apt-HJ-Dox)，每个复合物携带约 17 个 Dox 分子。共聚焦显微镜显示，Apt-HJ-Dox 选择性地将 Dox 递送到 CT26 结肠癌细胞中，但不递送到对照细胞中。此外，Apt-HJ-Dox 在体外实现了对 CT26 癌细胞的靶向杀伤，并减少了对对照细胞的损伤。重要的是，与游离 Dox 相比，Apt-HJ-Dox 显著增强了体内抗肿瘤效果，而不会增加副作用。结论：这些结果表明 Apt-HJ-Dox 在结肠癌的靶向治疗中具有应用潜力。关键词：结肠癌，靶向治疗，适体，霍利迪连接体，阿霉素
o r i g i n a l r e s a r c h核素靶向AS1411适体胶束，用于阿霉素和miR-519c的共递送，以改善TH
背景：多药耐药性（MDR）已成为癌症治疗中的主要障碍，这有助于癌细胞对化学治疗药物的敏感性降低，这主要是由于药物外排TRAPTOPLERS的过表达。基因疗法和化学疗法的结合被认为是通过逆转MDR效应来提高抗癌功效的潜在方法。材料和方法：AS1411适体官能化的胶束是通过乳液/溶剂蒸发策略来构建的，用于同时进行Dox Obicicin和miR-519c的共同交付。使用肝细胞癌细胞系HEPG2作为模型，基于体外和体内主动靶向能力和MDR的抑制探索了胶束的治疗功效和相关机制。结果：通过以AS1411适体依赖性方式专门识别核仁素，证明胶束具有有利的细胞摄取和肿瘤渗透能力。此外，由于miR-519c抑制了ABCG2介导的药物外排，因此，阿霉素的细胞内积累得到了显着改善，从而导致有效抑制肿瘤生长。结论：胶束介导的阿霉素和miR-519c的共递送提供了一种有希望的策略，可以通过主动靶向函数和MDR的恢复获得理想的抗癌功效。关键字：胶束，适体，核苷，多药耐药性，肿瘤靶向
针对 miRNA155 合成的抗癌药物的计算筛选
已发现 miRNA 通过与各种调节蛋白结合在致癌作用中发挥关键作用。一种致病分子被鉴定为 miRNA155，当其过度表达时会导致致癌作用并导致端粒脆弱。血液中的 miRNA155 水平可用于癌症的早期筛查。已鉴定出多种抗癌药物，如阿霉素，它们通过与 DNA 和 DNA 结合酶结合来检查其表达水平。在本研究中，使用阿霉素及其类似化合物分析它们与 miR155 DNA 的结合以抑制 miRNA155 合成，并计算它们的结合能。根据对接、ADME 和毒性结果，吗啉基阿霉素用于分子动力学研究，并被鉴定为潜在的候选药物。