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针对GI/O蛋白耦合受体信号传导阻止HER2
引言乳腺癌是美国女性最常见的癌症，也是癌症死亡的第二常见原因。大约15％–20％的所有乳腺癌过表达ERBB2/HER2，因此被分类为HER2 +亚型，这与临床结果较差的攻击性癌症有关（1）。HER2是ERBB家族的成员，其中包括EGFR/ERBB1，ERBB2/HER2，ERBB3和ERBB4 - 所有跨膜受体酪氨酸激酶（参考文献2，3）。erbb2/her2没有已知的配体，但可以与EGFR或HER3（4）均匀地二聚二聚体或异二聚体。二聚体HER2激活了一个复杂的下游信号级联，主要由PI3K/AKT和MAPK途径组成（4）。HER2过度激活诱导乳腺肿瘤的形成，进展和转移。 HER2 +乳腺癌最成功的治疗方法是Her2靶向治疗（5）。 几种FDA-批准的抗HER2药物，包括人源化的单克隆抗体，曲妥珠单抗和HER2和EGFR的小分子双抑制剂，Lapatinib，显着改善了HER2 +乳腺癌患者的临床结果。 然而，最初对HER2靶向疗法反应的肿瘤最终会产生抗药性（5）。 为了改善晚期HER2 +乳腺癌的临床结果，开发新型治疗方法以提高HER2靶向治疗的功效至关重要。 GPCR是最大的细胞表面受体家族。它们由800多个调节大量生物学功能的成员组成（6）。 GPCR功能障碍推动了包括乳腺癌在内的许多肿瘤的发育和进展（7）。HER2过度激活诱导乳腺肿瘤的形成，进展和转移。HER2 +乳腺癌最成功的治疗方法是Her2靶向治疗（5）。几种FDA-批准的抗HER2药物，包括人源化的单克隆抗体，曲妥珠单抗和HER2和EGFR的小分子双抑制剂，Lapatinib，显着改善了HER2 +乳腺癌患者的临床结果。然而，最初对HER2靶向疗法反应的肿瘤最终会产生抗药性（5）。为了改善晚期HER2 +乳腺癌的临床结果，开发新型治疗方法以提高HER2靶向治疗的功效至关重要。GPCR是最大的细胞表面受体家族。它们由800多个调节大量生物学功能的成员组成（6）。GPCR功能障碍推动了包括乳腺癌在内的许多肿瘤的发育和进展（7）。转录组分析表明，乳腺癌细胞异常表达多个GPCR（8）。在多种乳腺癌分子亚型中，蛋白质组学分析鉴定了异常的GPCR激活（9）。
槲皮素抗膝骨关节炎的潜在靶点及分子机制
摘要 目的基于网络药理学和分子对接，阐明槲皮素抗膝骨关节炎（KOA）的潜在作用机制。方法 通过PubChem和Swiss Target Prediction数据库预测槲皮素的靶点，通过DisGeNET、OMIM和GeneCards数据库获取KOA的靶点，然后将槲皮素与KOA的靶点进行交集，寻找槲皮素抗KOA的潜在靶点。通过STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，筛选核心靶点。利用DAVID数据库进行基因本体（GO）功能富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。用Cytoscape软件构建药物-靶点-通路-疾病网络，并用Vina进行分子对接验证。结果槲皮素抗KOA潜在靶点49个，其中核心靶点10个。GO功能富集分析显示槲皮素抗KOA的生物学过程主要涉及对细胞凋亡过程、胶原分解过程、细胞外基质解体等的负调控。KEGG通路富集分析显示槲皮素抗KOA与PI3K-Akt信号通路、Rap-1信号通路、FoxO信号通路、Ras信号通路、TNF信号通路、ErbB信号通路密切相关。分子对接结果显示配体与受体之间的结合能小于5kcal•mol-1。结论槲皮素抗KOA的分子机制涉及多个靶点和通路，能够调控软骨细胞的增殖与凋亡、细胞外基质的降解以及炎症反应。槲皮素可以稳定地与核心靶蛋白的活性口袋结合，从而发挥对抗KOA的功效。
细胞学 - 诊断 - 乳液 - 液体 - 癌症筛查。 ...
对服务的描述除了寻求对乳腺癌的更有效治疗外，研究旨在通过早期检测来降低死亡率。对乳腺导管液中发现的上皮细胞的细胞学检查已被研究为乳腺癌的早期指标。可以通过导管灌洗或乳头吸入获得导管液。导管灌洗是一种侵入性手术，可以通过将微导管通过乳头插入乳房导管来去除导管液。乳头抽吸也可以使用细针抽吸或无创进行。导管液，该管道镜检查允许使用非常薄的内窥镜直接可视化乳房导管。纤维导管镜检查可与抽吸细胞学，活检或手术切除一起评估异常的乳头排放。临床证据导管灌洗（DL）国家癌症研究所（NCI）指出，虽然已经提出了分析乳腺组织恶性肿瘤的各种方法来筛查乳腺癌的乳腺癌，包括细针吸入，乳头抽吸和导管灌洗，但没有一个与死亡率降低有关（NCI，2024）。国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌筛查和诊断指南不建议使用DL。此外，乳头涂片细胞学很少有帮助，并且不建议患有乳头排出但没有明显症状的患者（NCCN，2024年）。do conto等。最重要的顶部两个途径是Wnt和ERBB（P <0.0001）。Cyr等。 全部进行了导管灌洗。 Francescatti等。Cyr等。全部进行了导管灌洗。Francescatti等。（2016）对单侧乳腺癌患者的乳腺导管液进行了microRNA分析（n = 22），发现肿瘤之间的17个差异表达的miRNA和来自导管乳腺癌患者的成对正常样品。对这些差异表达的miRNA的系统生物学分析指向可能被描述为在乳腺癌中起重要作用的可能途径和细胞过程。其中，几种途径是癌症分子信号传导的标志，包括用于乳腺癌，Wnt，ERBB，MAPK，TGF-β，MTOR，PI3K-AKT和p53信号通路（数据未显示）。作者报告说，他们的结果表明对乳腺导管液的miRNA分析是可行的，对于检测乳腺癌非常有用。研究限制在各个阶层中都是样本量，这将通过未来的大型研究来解决。（2011）进行了一项前瞻性的单中心研究，以确定哪些组织学病变在灌洗样本中产生细胞异型，以及导管镜是否为评估非典型灌洗细胞学的高危患者提供了有用的信息。总共招募了患乳腺癌的高风险35岁的女性。妇女发现非典型人接受了导管镜检查的导管切除（第1组）。观察到没有非典型性的妇女（第2组）。 中位年龄为49岁（34-73）年，中位随访时间为80（5-90）月。 总体上，有27（26％）具有非典型的灌洗细胞学（第1组），而75（74％）具有良性细胞学（第2组）。 随访时，三名患者患上了乳腺癌，其中包括一名1组患者和两名2组患者。观察到没有非典型性的妇女（第2组）。中位年龄为49岁（34-73）年，中位随访时间为80（5-90）月。总体上，有27（26％）具有非典型的灌洗细胞学（第1组），而75（74％）具有良性细胞学（第2组）。随访时，三名患者患上了乳腺癌，其中包括一名1组患者和两名2组患者。在第1组中的随后的导管切除表明11（44％）的良性组织学，9（36％）的乳头状瘤，4（16％）的非典型增生（AH）和1（4％）的原位（DCIS）中的4（16％）和导管癌。尽管有20％的高危女性具有导管性灌洗症的妇女在随后的切除时患有AH或恶性肿瘤，但大多数人却没有。作者得出结论，即使在这种高危人群中，通过导管灌洗确定的非单独症与患乳腺癌的风险无关。在一项队列研究中，Carruthers等。（2007）评估了导管灌洗是否可以预测乳腺癌的发生，并进一步分层高危患者的乳腺癌。在116名高危患者中进行了导管灌洗（Gail风险评分>或= 1.7％，先前的乳腺癌，强大的家族病史，以前的可疑活检标本）。如果确定了非典型细胞或乳头状细胞，则启动了标准的评估方案。对116例患者进行了233次灌洗。25例患者的27个灌洗液产生非典型或乳头状样细胞。对非典型人士进行进一步评估的15例患者没有癌性或癌性病变的证据。所有患者均经过跟进：2种乳腺癌，两者都有以前的灌洗正常。在随访期间，没有异常灌洗的患者会出现癌症。作者得出结论，导管灌洗在筛查高危患者方面的价值有限。（2005）评估了120例高危乳腺癌患者的导管灌洗的结果。32例患者被排除在外，因为29例没有产生乳头抽吸液，并且外科医生无法在3例患者中插管产生的废水管道。15例（17％）的上皮不足
针对 HER 受体的癌症治疗和早期检测
人类表皮生长因子受体（HER）家族（包括EGFR或HER1、HER2、HER3和HER4）在调节细胞增殖、分化、迁移和存活方面起着重要作用。HER1-3的过度表达或不适当激活与多种癌症的发生、发展、迁移和侵袭性有关。然而，HER4的过度表达与癌症患者的存活率没有显著相关性。人们已投入大量精力研究这些HER受体的结构特征、生理功能和病理效应。过去二十年，已成功开发出三种主要类型的靶向疗法，包括抑制HER受体酪氨酸激酶活性的小分子药物、靶向这些受体细胞外域的单克隆抗体（mAb）以及结合了mAb的靶向特异性和化疗药物的高细胞毒性的抗体-药物偶联物（ADC）。尽管已经成功研发出针对 HER1-3 的疗法，但仍需要新的和多样化的癌症治疗方法来克服当前的挑战，例如出现耐药性和对 HER 表达水平低的患者缺乏疗效。HER1 已被证实是非小细胞肺癌 (NSCLC)、胶质母细胞瘤和乳腺癌中的重要致癌靶点。HER2 也被认为是多种癌症（包括乳腺癌和胃癌）的明确靶点。然而，HER1 或 HER2 靶向治疗在膀胱癌中尚未得到很好的探索。根据已发表的数据，HER1 在 75% 的原发性膀胱癌中过表达（Carlsson 等，2015），并且 HER2 在约 10% 的侵袭性膀胱癌中也被发现呈阳性（Laé 等，2010）。Chen 等人的综述。膀胱尿路上皮癌ErbB/HER受体研究及靶向治疗进展介绍了近年来针对膀胱癌HER1和HER2靶向治疗的研究和临床试验，并讨论了膀胱尿路上皮癌的全身治疗，包括化疗、免疫治疗、靶向治疗等治疗方法。HER2表达水平是一个关键指标，可以预测患者是否适合接受HER2靶向治疗。在HER2低、超低和新型互补生物标志物：扩大乳腺癌HER2阳性范围的综述中，Venetis等人阐述了针对低和超低水平HER2表达乳腺癌的HER2靶向治疗的最新进展，其中包括癌症疫苗、抗体-药物偶联物和双特异性抗体。 ADC 是一种新型治疗模式，完美结合了 mAb 和细胞毒性有效载荷的理想特性，正在迅速拓展癌症靶向治疗领域。HER2 靶向 ADC 已取得显著的临床成功，与美国 FDA（食品药品监督管理局）批准的曲妥珠单抗-emtansine（T-DM1）和曲妥珠单抗-deruxtecan（DS-8201a）一起，