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C3 / Padres Pedal the Cause 2020“FEN1 核酸酶 - ...
尤文氏肉瘤 (ES) 是由致癌的 EWS-FLI1 融合蛋白引起的，该融合蛋白是由 t (11; 22) 染色体易位引起的。EWS-FLI1 将 BRCA1 隔离在转录复合物中，以防止其进行同源重组 (HR)。与这种 HR 缺陷一致，癌细胞系药物敏感性项目发现 ES 细胞对 PARP 抑制剂敏感。HR 是抑制 DNA 复制错误以维持基因组完整性的众多途径之一。酵母遗传学已经阐明了包括 HR 在内的途径之间的合成致死关系，这些关系可以解决停滞的复制叉，并且可以作为癌症治疗的靶点。在酵母中，在滞后链 DNA 合成中起作用的 RAD27（人类 FEN1）核酸内切酶的突变与 HR 基因的突变一起是合成致死的。我们已经证明，这种合成致死关系是保守的，因为人类 BRCA 突变癌细胞对 FEN1 抑制高度敏感。有趣的是，我们发现 PARP 抑制剂抗性的 ES 细胞系 (SK-ES-1) 对我们专有的 FEN1 抑制剂的敏感性与 BRCA 突变癌细胞一样。通过挖掘大规模 CRIPSR 筛选数据库，我们发现 FEN1 对所有五种测试的 ES 细胞系都具有独特的必要性。为了评估 FEN1 作为 ES 治疗的潜在靶点，该合作试点项目将进行三项研究：1) 将 FEN1 抑制剂结果扩展到一组 ES 细胞系，并与 PARP 抑制剂和临床相关化疗药物进行比较研究；2) 使用 siRNA 敲低 FEN1 来验证 FEN1 抑制剂研究；3) 确定 EWS-FLI1 融合蛋白如何促进 ES 细胞对 FEN1 的依赖。
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2020 年 11 月 12 日召集：主席 Charles C. Deegan 于上午 10:00 召集特别会议。主席 Deegan 宣布，由于当前的公共卫生紧急情况，特别会议将在 Microsoft Teams 上远程举行。他表示，特别会议正在录制并向公众直播，录音副本将在委员会网站上公布。特别会议的目的是让委员会审议和投票表决可再生能源法规。执行董事 Kate Charbonneau 点名确认出席的委员会成员。出席的委员会成员： Tim Adams，乔治王子县 Curtis Beulah，哈福德县 Gail Blazer，伍斯特县 - 沿海海湾（海洋城市） Carolyn Cummins，伍斯特县 - 沿海海湾 Jeffrey Ferguson，东海岸全体成员 Anita Grant，西海岸全体成员 Sue Greer，查尔斯县 Deborah Herr Cornwell，规划部 Michael Hewitt，圣玛丽县 Matt Johnston，安妮阿伦德尔县 Charles Laird，萨默塞特县 Pat Mahoney，卡尔弗特县 Gary Mangum，安妮女王县 David Marks，巴尔的摩县 Catherine McCall，自然资源部 Michael McCarthy，塔尔博特县 Ewing McDowell，商务部 Marianne Navarro，巴尔的摩市 Julie Oberg，农业部 Steven Parker，塞西尔县 Tammy Roberson，环境部 Donald Sutton，肯特县 Caroline Varney-Alvarado，住房和社区发展部 未出席的委员会成员出席人员：桑迪·赫兹（Sandy Hertz），交通部詹姆斯·刘易斯（James Lewis），卡罗琳县詹妮弗·梅里特（Jennifer Merritt），伍斯特县 - 切萨皮克湾
21-0004受访者的简介
9 Mandolidis诉Elkins Industries，Inc.，161 W.Va. 695,246 S.E. 2d 907（1978）（引用省略）。 10 Malone诉Potomac Highlands Airpoir。，237 W. Va。235，240-41，786 S.E. 2d 594，599-600（2015）（引用Sticklen诉Kittle，168 W. Va。Va。147，147，157-58，287，287，287 S.E.2d 148，154，1981）;应用程序。 100。 11 Malone，237 W. Va。Tat。240-241，786 S.E.2d，第599---600页。 12个状态Ex rel。 McGraw诉Scott Runyan Pontiac-Buick，194 W.Va。770,776,461S.E. 2d 516，522（1995）（内部引用和引文和报价省略）。 13参见应用。 103-104。 14参见Syl。 pt。 4，Ewingv。Bd。 教育。 ofcnty。 ，夏季，202 W.Va。228,503S.E. 2d 541（1998）（认为，“一方，作为最终判决的呼吁的一部分，作为错误的诉讼法院对驳回动议的撤销，巡回法院对动议的撤销动议的撤销将被解雇，将被审查。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0087，2017 W.Va。Lexis171， *4（3月） 2017年24岁）; Eagle诉E. W.Va。Cmty。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0093，2017 W.VA。LEXIS173，在“ 3（3月） 2017年24号）。 Accord Syl。 pt。 2，状态ex rel。 McGraw诉Scott Runyon Pontiac-Buick，194 W.Va。770,461S.E. 2d 516（1995）。 15请愿人在参数§A和B.2上的摘要是不准确的。 16 W. VA。 bd。 教育。 v。Marple，236 W.Va. 654，661，783，S.E.2d 75，82（2015）（引用Hutchison诉Huntington诉Huntington City of Huntington，198 W.Va. 139,149,149,479 S.E. 2d 649,659（1996）;应用程序。 100-101。9 Mandolidis诉Elkins Industries，Inc.，161 W.Va. 695,246 S.E. 2d 907（1978）（引用省略）。10 Malone诉Potomac Highlands Airpoir。，237 W. Va。235，240-41，786 S.E. 2d 594，599-600（2015）（引用Sticklen诉Kittle，168 W. Va。Va。147，147，157-58，287，287，287 S.E.2d 148，154，1981）;应用程序。 100。 11 Malone，237 W. Va。Tat。240-241，786 S.E.2d，第599---600页。 12个状态Ex rel。 McGraw诉Scott Runyan Pontiac-Buick，194 W.Va。770,776,461S.E. 2d 516，522（1995）（内部引用和引文和报价省略）。 13参见应用。 103-104。 14参见Syl。 pt。 4，Ewingv。Bd。 教育。 ofcnty。 ，夏季，202 W.Va。228,503S.E. 2d 541（1998）（认为，“一方，作为最终判决的呼吁的一部分，作为错误的诉讼法院对驳回动议的撤销，巡回法院对动议的撤销动议的撤销将被解雇，将被审查。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0087，2017 W.Va。Lexis171， *4（3月） 2017年24岁）; Eagle诉E. 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独立承包、自营职业和零工
独立承包、自雇和零工：来自加州税务数据的证据 安妮特·伯恩哈特 加州大学伯克利分校 克里斯托弗·坎波斯 芝加哥大学 艾伦·普罗霍夫斯基 特许经营税委员会 阿帕娜·拉梅什 加州大学伯克利分校 杰西·罗斯坦 加州大学伯克利分校 2022 年 7 月 摘要 我们使用来自加州个人所得税申报表的去识别数据来衡量加州独立承包和自雇工作的频率和性质。我们通过纳税申报表上的 C 表和/或收到 1099 表信息申报表来识别此类工作。我们估计，2016 纳税年度 18-64 岁的加州工人中有 14.4% 有一些独立承包或自雇收入；其中约有一半的工人在一年内也从传统的 W-2 工作中获得了收入。我们发现只有一小部分（1.4%）的工人从在线劳动力平台（通常称为零工）获得收入。低收入工人更有可能获得独立承包或自雇收入，并且主要或完全依赖该收入。我们探讨了从事独立承包和自雇的工人的特征及其在家庭类型、地域和行业中的分布。______________________ *我们感谢 Charles Davis、Samantha Fu、Nick Gebbia、John Iselin、Patrick Kennedy、Robbie Linden、Ian Eve Perry、Sarah Thomason 和 Dario Tortarolo 提供的出色研究协助。我们还要感谢 Julie Moreno、Sean McDaniel、Chad Angaretis、Xudong Chen、Bud Flynn 和 Jeff McTygue 帮助我们理解税务数据。该项目部分由美国劳工部学者计划（合同 DOL- OPS-15-C-0060）、阿尔弗雷德·P·斯隆基金会和 Ewing Marion Kauffman 基金会资助。本文中的任何内容都不代表特许经营税务委员会的官方立场。本出版物的内容和表达的观点完全由作者负责，不应归因于 FTB、DOL 或其他资助者，提及的商标、商业产品或组织也不意味着 FTB 或任何作品资助者对其的认可。
使用 DNA 编码化学技术鉴定有效的泛 Ephrin 受体激酶抑制剂
EPH 受体 (EPHs) 是酪氨酸激酶的最大家族，在与 Ephrin 细胞表面相关配体结合后磷酸化下游底物。在来自子宫内膜异位症患者的大量子宫内膜异位病变中，我们发现子宫内膜异位病变中的 EPHA2 和 EPHA4 表达相对于正常的正常子宫内膜有所增加。由于通过 EPHs 的信号传导与细胞迁移和侵袭增加有关，我们假设化学抑制 EPHA2/4 可能具有治疗价值。我们筛选了 DNA 编码化学库 (DECL) 以快速识别 EPHA2/4 激酶抑制剂。命中化合物 CDD - 2693 对 EPHA2 (K i : 4.0 nM) 和 EPHA4 (K i : 0.81 nM) 表现出皮摩尔/纳摩尔激酶活性。激酶组分析显示，CDD-2693 与大多数 EPH 家族和 SRC 家族激酶结合。使用 NanoBRET 靶标参与分析，CDD-2693 对 EPHA2 (IC 50 : 461 nM) 和 EPHA4 (IC 50 : 40 nM) 具有纳摩尔活性，但对 SRC、YES 和 FGR 具有微摩尔抑制剂活性。化学优化产生了 CDD-3167，对 EPHA2 (K i : 0.13 nM) 和 EPHA4 (K i : 0.38 nM) 具有皮摩尔生化活性，对 EPHA2 (IC 50 : 8.0 nM) 和 EPHA4 (IC 50 : 2.3 nM) 具有出色的细胞效力。此外，CDD-3167 保持了卓越的脱靶细胞选择性。在 12Z 子宫内膜异位上皮细胞中，CDD - 2693 和 CDD - 3167 显著降低了 EFNA5（配体）诱导的 EPHA2/4 磷酸化，降低了 12Z 细胞活力，并降低了 IL - 1 β 介导的前列腺素合酶 2 ( PTGS2 ) 表达。CDD - 2693 和 CDD - 3167 降低了子宫内膜异位症患者原发性子宫内膜上皮类器官的扩增，并降低了尤文氏肉瘤的活力。因此，使用 DECL，我们确定了有效的泛 EPH 抑制剂，这些抑制剂在子宫内膜异位症和癌症的细胞模型中表现出特异性和活性。
使用机器学习算法检测心血管自主神经病
抽象的心血管自主神经病（CAN）是一种无症状的糖尿病并发症（DM）的并发症。与1型糖尿病（T1 DM）相比，它在2型糖尿病（T2 DM）中更为普遍。可能会损害交感神经和副交感神经和血管神经纤维，从而导致心率变异性（HRV）和血管动力学降低。HRV中的抑郁症是罐头的指标。心血管反射测试（EWING测试）目前被用作可以检测的诊断工具，但是这些测试无法检测到亚临床可以并且需要患者合作。因此，我们建议在5分钟内评估HRV特征（线性和非线性）的可行性，并嵌入机器学习模型中，以为有CAN的患者提供全面的筛查。我们的研究使用了来自Physionet的ECG数据集，由100例患者（50例T2糖尿病和50个健康个体）组成。我们将汉密尔顿峰检测算法应用于ECG信号，以检测QRS峰并提取心率信号。线性和非线性HRV分析方法用于从HRV信号的每个5分钟段中提取各种特征。 这些功能用于准备数据集，并将K折交叉验证技术应用于单独的培训和测试数据集以使分类模型降低偏差。 在我们的研究中，我们使用逻辑回归，k-nearest邻居（KNN）和支持向量机（SVM）作为机器学习分类算法。线性和非线性HRV分析方法用于从HRV信号的每个5分钟段中提取各种特征。这些功能用于准备数据集，并将K折交叉验证技术应用于单独的培训和测试数据集以使分类模型降低偏差。在我们的研究中，我们使用逻辑回归，k-nearest邻居（KNN）和支持向量机（SVM）作为机器学习分类算法。为了最大程度地提高性能，使用超参数优化技术来为每个分类模型选择正确参数的合并。精确度量为96.67％（逻辑回归），93.33％（K-NN）和93.33％（SVM），达到了最高水平的性能，并且发现这些绩效是在糖尿病患者中诊断为CAN中最重要的。提出的基于机器学习的分类模型可以预测罐头的早期发作，并降低由于心肌梗死而导致的死亡率。
人工智能模型与非营利数据的联系引发了合理使用问题
Law360（2024 年 1 月 18 日，美国东部时间晚上 10:29）——为了开发 ChatGPT 和文本转艺术程序 Stable Diffusion，人工智能公司无需费力寻找帮助他们的程序惊艳世界的素材。OpenAI 和总部位于伦敦的 Stability AI 所要做的就是获取内容来训练他们的程序，就像我们其他人想学习某些东西时所做的一样——上网。这些公司不必为用于人工智能训练的大量数据集付费，甚至不必请求，因为在许多情况下，这些数据集已经存在——由非营利组织收集，这些非营利组织的既定目的是存档互联网的部分内容并免费提供材料。除了成本和便利性之外，非营利组织还有另一个优势，使使用他们的材料更具吸引力：由于他们收集的内容用于学术研究并且是免费提供的，因此这是合理使用，人工智能公司在诉讼和对美国版权局的评论中辩称。但现在，人工智能公司使用的 Common Crawl 和大规模人工智能开放网络 (LAION) 等非营利组织的数据集正受到作家、艺术家、艺人和其他内容创作者的诉讼，他们指控生成式人工智能模型侵犯了版权。Common Crawl、LAION 和其他公司在许多针对人工智能公司的未决诉讼中被提及，尽管它们不是被告。然而，根据对知识产权律师、法学教授和人工智能研究人员的采访，这并不意味着非营利组织最终可以逃脱责任。Saul Ewing LLP 体育和娱乐业务合伙人兼主席 Darius Gambino 表示：“处理这些案件的动态很有趣，因为被指控侵犯版权的公司不一定是创建人工智能使用的数据集的公司。”在 LAION 的案件中，已提起集体诉讼的艺术家指控该非营利组织拥有来自 Stability AI 和谷歌的工程师，同时还获得了 Stability AI 首席执行官 Emad Mostaque 的资助，后者自称是 2022 年“LAION 的最大支持者”。艺术家们还声称 Mostaque 资助了该非营利组织用于 Stable Diffusion 的数据集。起诉书称，在艺术家们提起诉讼后，Mostaque 撤回了他的言论。LAION、Stability AI 和谷歌没有回应对此事发表评论的请求。
私募股权的（异源）经济影响...
戴维斯，Haltiwanger，Handley和Lerner是国家经济研究局的分支机构。Haltiwanger和Handley也是兼职时间表的员工，Javier Miranda在准备本文期间是美国人口普查局的雇员。我们感谢Edie Hotchkiss（讨论者），Ron Jarmin，Steve Kaplan，Ann Leamon，Manju Puri，Antoinette Schoar（讨论者）和柯克·怀特（Kirk White）和柯克·怀特（Kirk White）对2019年美国经济协会年度大会，Carnegie-Mellon University，Georgia Indipity，Georgia Intig and It nofer and hooft and hooft and hover noff and hooft and hooft and hooft nofer and hover nofer nofer nosit and hoover and hover no.生产力午餐小组和2020年西方金融协会会议。我们感谢哈佛商学院贝克图书馆的克里斯汀·里维拉（Christine Rivera），凯瑟琳·瑞安（Kathleen Ryan）和詹姆斯·齐特勒（James Zeitler）的协助，以及安德里亚·巴雷托（Andrea Barreto），弗兰科·吉拉（Franko Jira），卡梅隆·汉萨里尼亚（Cameron Khansarinia），艾奥米德·奥西米（Ayomide Opeyemi），史蒂文·穆恩（Steven Moon），史蒂文·穆恩（Steven Moon）和尤恩·孙（Yuan Sun）。特别感谢Francisca Rebelo在修订方面的帮助。每个Stromberg慷慨地允许使用作为世界经济论坛项目的一部分收集的旧交易数据。我们感谢哈佛商学院的研究部，私人资本研究所，尤因·马里恩·考夫曼基金会，尤其是史密斯·理查森基金会的慷慨研究支持。本文表达的意见和结论是作者，不一定代表美国人口普查局的观点。Lerner因向私人资本基金，私人资本集团和政府设计与私人资本相关的政策提供了有限合伙人的建议。The Census Bureau has ensured appropriate access and use of confidential data and has reviewed these results for disclosure avoidance protection (DRB- B0109-CDAR-2018718, DRB-B0110-CDAR-2018-0718, DRB-B0020-CED-20181128,DRB- B0018-CED-20181126,CBDRB-FY19-CMS-8034, CBDRB-FY21-CED006-0017，CBDRB- FY24-CED006-0006和CBDRB-FY24-CED006-0011）。戴维斯曾在私募股权公司之间的法律纠纷中担任专家证人。所有错误和遗漏都是我们自己的。本文所表达的观点是作者的观点，不一定反映国家经济研究局的观点。
创业与零工经济：来自美国纳税申报单的证据 ∗
† 卡内基梅隆大学。电子邮件：denesm@andrew.cmu.edu。‡ 伊利诺伊大学香槟分校。电子邮件：lagaras2@illinois.edu。§ 圣路易斯华盛顿大学、CEPR、ECGI 和 NBER。电子邮件：tsoutsoura@wustl.edu。 * 我们感谢 Paul Beaumont、Greg Buchak、Tony Cookson、Mike Ewens、Slava Fos、Yael Hochberg、Johan Hombert、Edith Hotchkiss、Katrin Hussinger、Emilie Jackson、Ankit Kalda、William Kerr、Cameron LaPoint、Tong Liu、David Robinson、David Sovich、Rick Townsend、Melanie Wallskog、Sheng-Jun Xu、Ting Xu 和 Hanyi (Livia) Yi，以及 CEPR Endless Summer、CMU-Pitt-Penn State、Corporate Finance Day、Craig Holden Memorial Finance、ECB-CEPR Labour Market、FIRS、FOM、FSU SunTrust Beach、Labor and Finance Group、LBS Summer Finance、MFA、Munich Summer Institute、NBER Entrepreneurship、NFA、Northeastern University、RCFS Winter、Red Rock 和 WFA 的会议参与者，以及希腊银行、波士顿学院、德雷塞尔大学、佐治亚大学的研讨会参与者理工学院、北卡罗来纳州立大学、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校、马里兰大学、密歇根大学、俄勒冈大学、牛津大学、罗彻斯特大学和美国财政部提出的有益评论。我们非常感谢安妮 E. 凯西基金会、布洛克技术与社会中心、尤因马里恩考夫曼基金会和 WE 厄普约翰就业研究所提供的资金支持。这项研究是通过美国国税局收入统计司的联合统计研究计划进行的。Terry Cheng、Caitlin Hartley、Casey Li、Maxwell Sacher、Jacob Triplett 和 Collin Zoeller 提供了出色的研究协助。我们感谢美国国税局的许多人士对我们研究的协助和支持，包括 Anne Herlache、Alicia Miller 和 Tomas Wind。本文中表达的观点和意见仅反映作者的观点和意见，并不一定反映美国国税局的观点或官方立场。所有结果均已审查，以确保没有泄露任何机密信息。
Milademetan 是治疗默克尔细胞癌的高效 MDM2 抑制剂
简介 肿瘤抑制蛋白 p53 在癌细胞周期中起着至关重要的作用 (1, 2)。大约 50% 的癌症都存在 TP53 基因突变 (2, 3)。在具有 WT p53 的细胞中，由于细胞应激或 DNA 损伤而激活 p53 会导致许多 p53 靶基因的转录激活，从而导致细胞周期停滞、凋亡或衰老 (1, 2, 4)。细胞中的 WT p53 水平受负反馈回路调节。激活的 p53 与 MDM2 基因中的 p53 反应元件结合，导致 MDM2 表达增加。MDM2 蛋白是一种 E3 泛素连接酶，反过来又与 p53 结合并泛素化，导致其被蛋白酶体降解 (5–9)。因此，MDM2 是 p53 的重要调节因子，可以成为具有 WT p53 的癌症的有效治疗靶点。多年来，人们一直对通过药物抑制 MDM2 来稳定 p53 感兴趣，尤其是对于伴有 MDM2 扩增的癌症，包括脂肪肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤和白血病 (2, 10–12)。目前有几种针对 MDM2-p53 相互作用的 MDM2 抑制剂正在临床试验中用于治疗这些癌症 (2)，尽管没有一种抑制剂获得 FDA 批准用于任何治疗用途。默克尔细胞癌 (MCC) 是一种高度侵袭性的皮肤神经内分泌癌，发病率很高 (13–15)。MCC 经常转移到淋巴结和远处器官，包括肝脏、骨骼、胰腺、肺和脑 (13–15)。MCC 有两种不同的病因。克隆整合的默克尔细胞多瘤病毒 (MCPyV) 存在于病毒阳性的 MCC (MCCP) 中。这些肿瘤的肿瘤突变负荷较低，具有接近正常的二倍体基因组 (14–20)。相反，病毒阴性 MCC (MCCN) 肿瘤是由慢性紫外线照射引起的，导致高突变负荷和强烈的紫外线突变特征 (14–20)。尽管病因不同，但两种形式的 MCC 都表现出相似的组织学、侵袭性表型和对治疗的反应，表明它们扰乱了相似的致癌途径。虽然 MCCN 通常含有 TP53 和视网膜母细胞瘤肿瘤抑制因子 (RB1) 的功能丧失突变，但 MCCP 通常含有 WT p53 和视网膜母细胞瘤 (RB) 蛋白 (14、15、20–22)。大约 80% 的 MCC 肿瘤是 MCCP，其中大多数具有 WT p53 (16、18、20、23–26)。