XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemFGFR1
FGFR1 和 PLK1 抑制剂的协同作用靶向 KRAS 突变癌症的代谢缺陷
KRAS 癌蛋白在人类癌症中常见突变，但专门针对 KRAS 驱动肿瘤的有效疗法仍然难以捉摸。在这里，我们表明成纤维细胞生长因子受体 1（FGFR 1）和 polo 样激酶 1（PLK 1）抑制剂联合治疗在体外和体内 KRAS 突变肿瘤模型中引起协同细胞毒性。FGFR 1 和 PLK 1 的药理学和遗传抑制产生协同作用，增强 KRAS 突变肺癌和胰腺癌（但不影响结肠癌和 KRAS 野生型癌细胞）的抗增殖作用和细胞死亡。从机制上讲，共同靶向 FGFR 1 和 PLK 1 会上调活性氧（ROS），导致氧化应激激活的 c-Jun N 末端激酶（JNK）/p 38 通路和 E 2 F 1 诱导的细胞凋亡。我们进一步阐明了自噬可防止 PLK 1 /FGFR 1 抑制剂的细胞毒性，而通过临床批准的氯喹拮抗补偿机制可充分发挥 PLK 1 和 FGFR 1 靶向治疗的治疗潜力，在 KRAS 突变患者来源的异种移植和 Kras 诱发的肺腺癌基因工程小鼠模型中产生强效且持久的反应。这些结果表明 FGFR 1 和 PLK 1 在代谢应激监测中发挥着以前未被重视的作用，并展示了一种用于治疗 KRAS 突变癌症的协同药物组合。
FGFR1 对 FGFR1 抑制剂的耐药机制......
摘要 伴有嗜酸性粒细胞增多和 FGFR1 重排的髓系和淋巴系肿瘤 (MLN-eo FGFR1) 疾病源自多能造血干细胞，表现复杂，伴有或不伴有嗜酸性粒细胞增多的骨髓增生性疾病，并且经常表现为混合谱系 T 淋巴瘤或 B 淋巴瘤。骨髓增生性疾病经常发展为 AML，淋巴系肿瘤可发展为急性淋巴瘤。无论涉及的细胞类型或临床表现如何，染色体易位都涉及 FGFR1 激酶和各种伴侣基因，这会导致下游致癌信号级联的组成性激活。这些患者对为其他急性白血病开发的治疗方案没有反应，并且生存率很低。特定 FGFR1 抑制剂的最新发展提出了一种替代治疗方法，但随着时间的推移，耐药性可能会发展。已经开发出这种疾病综合征的小鼠模型，并用于 FGFR1 抑制剂的临床前评估。这些模型的细胞系现已开发出来，并用于研究临床病例中可能出现的耐药机制。到目前为止，激酶域中的 V561M 突变和 PTEN 缺失已被确认为导致耐药的原因，两者都通过 PI3K/AKT 信号轴起作用。其中一个重要后果是抑制 PUMA，PUMA 是一种强大的凋亡执行者，它通过 BCL2 起作用。在耐药细胞中靶向 BCL2 可抑制小鼠模型中的白血病发展，这可能为治疗对 FGFR1 抑制剂产生耐药性的患者提供机会。此外，阐明 FGFR1 驱动的白血病和淋巴瘤的分子机制也为联合治疗提供了新的靶点，这是绕过 FGFR1 抑制剂耐药性和改善患者预后的另一种选择。