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摘要 伴有嗜酸性粒细胞增多和 FGFR1 重排的髓系和淋巴系肿瘤 (MLN-eo FGFR1) 疾病源自多能造血干细胞，表现复杂，伴有或不伴有嗜酸性粒细胞增多的骨髓增生性疾病，并且经常表现为混合谱系 T 淋巴瘤或 B 淋巴瘤。骨髓增生性疾病经常发展为 AML，淋巴系肿瘤可发展为急性淋巴瘤。无论涉及的细胞类型或临床表现如何，染色体易位都涉及 FGFR1 激酶和各种伴侣基因，这会导致下游致癌信号级联的组成性激活。这些患者对为其他急性白血病开发的治疗方案没有反应，并且生存率很低。特定 FGFR1 抑制剂的最新发展提出了一种替代治疗方法，但随着时间的推移，耐药性可能会发展。已经开发出这种疾病综合征的小鼠模型，并用于 FGFR1 抑制剂的临床前评估。这些模型的细胞系现已开发出来，并用于研究临床病例中可能出现的耐药机制。到目前为止，激酶域中的 V561M 突变和 PTEN 缺失已被确认为导致耐药的原因，两者都通过 PI3K/AKT 信号轴起作用。其中一个重要后果是抑制 PUMA，PUMA 是一种强大的凋亡执行者，它通过 BCL2 起作用。在耐药细胞中靶向 BCL2 可抑制小鼠模型中的白血病发展，这可能为治疗对 FGFR1 抑制剂产生耐药性的患者提供机会。此外，阐明 FGFR1 驱动的白血病和淋巴瘤的分子机制也为联合治疗提供了新的靶点，这是绕过 FGFR1 抑制剂耐药性和改善患者预后的另一种选择。
FGFR1 对 FGFR1 抑制剂的耐药机制......
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