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FXI抑制剂的药物与药物相互作用：临床相关性
摘要：FXI因子的抑制剂代表了一类新的抗凝剂，这些抗凝剂正面临临床批准，以治疗急性冠状动脉综合征（ACS），静脉血栓栓塞（VTE）和预防心房纤维化（AF）。这些新的抑制剂包括化学小分子（Asundexian和Milevexian），单克隆抗体（Abelacimab，osocimab和Xisomab），以及反义寡核苷酸（Ionis-fxirx），因此它们具有非常精神分裂和不同的药物素。除了基于其药理异质性的临床疗效和安全性外，在合并症患者中使用这些药物还可以与其他伴随疗法进行药物与药物相互作用（DDIS）。尽管仅几乎没有临床证据，但可以通过考虑其药代动力学特性，例如CYP450依赖性代谢，与药物转运蛋白的相互作用和/或消除途径来预测临床相关的DDI。这些特征可能有助于区分它们与直接口服抗凝剂（DOAC）抗-FXA（Rivaroxaban，Apixaban，Edoxaban）和凝血酶（Dabigatran）（dabigatran）的使用，其药代动力学对P -gp -gp抑制剂/诱因非常依赖。在本综述中，我们总结了与CYP450/P-GP抑制剂和诱导剂新抗FXI DDI的当前临床证据，并指示DOAC抗FXA的潜在差异。
抑制FXII激活以减轻凝血
因子XII（FXII）是血液中存在的酶原，它倾向于吸附到接触血液接触的医疗设备的表面上。吸附后，它就会被激活，引发了一系列酶促反应，导致表面诱导的凝结。此过程的特征是多个冗余，因此防止凝块形成并保留表面的特性极具挑战性。在这项研究中，提出了一种基于C1-撒酶抑制剂（C1INH）功能化聚合物刷的新型调节涂层系统，提出了有效调节FXII激活的功能化聚合物刷。使用表面等离子体共振，证明该涂层有效地驱除了包括FXII在内的血浆蛋白，同时在生理条件下对激活的FXII和血浆Kallikrein表现出较高的活性。这种独特的特性可以调节FXII激活，而不会干扰整体止血过程。此外，通过动态的Chandler循环研究，这表明这种涂层显着提高了医疗设备常用的聚合物表面的血流。通过解决接触激活的根本原因，预计防配合聚合物刷和调节性C1INH之间的协同相互作用将奠定基础，以增强医疗器械表面的血液相容性。
口服FXIIA抑制剂KV998086抑制FXIIA和单链FXII介导的Kallikrein Kinin Kinin Kinin系统激活
结果：旨在靶向其催化结构域的FXIIA抑制剂也有效抑制了RFXII-T的酶促活性，并且这些化合物的PIC 50 s与RFXIIA和RFXII-T线性相关（RFXII-T）（r 2 = 0.93）。kv998086，一种有效的口服FXIIA抑制剂（IC 50 = 7.2 nm）抑制了硫酸葡萄糖（DXS）刺激的血浆Kallikrein和FXIIA的产生，以及人类血浆中高分子量酶基因组（HK）的裂解。KV998086还抑制了来自补充RFXII-T的FXII敲除小鼠血浆中的RFXII-T介导的HK裂解（P <0.005），并被多磷酸或DXS刺激。口服施用的KV998086保护小鼠免受1）结肠和喉气管组织中Capteropril诱导的Evans蓝色泄漏，以及2）封闭了Carrageenan诱导的血浆HK消耗和PAW水肿。
