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LY4066434 - 礼来肿瘤学管道数据库
缩写：EGFR=表皮生长因子受体；ERK=细胞外信号调节激酶；G12A=位置 12 的甘氨酸突变为丙氨酸；G12C=位置 12 的甘氨酸突变为半胱氨酸；G12D=位置 12 的甘氨酸突变为天冬氨酸；G13D；位置 13 的甘氨酸突变为天冬氨酸；G12R=位置 12 的甘氨酸突变为精氨酸；G12S=位置 12 的甘氨酸突变为丝氨酸；G12V=位置 12 的甘氨酸突变为缬氨酸；GDP=鸟苷二磷酸；GTP=鸟苷三磷酸；HRAS=Harvey 大鼠肉瘤病毒；KRAS=Kirsten 大鼠肉瘤病毒；LY=LY4066434； MEK=丝裂原活化蛋白激酶；NRAS=神经母细胞瘤 RAS 病毒致癌基因同源物；RAF=快速加速纤维肉瘤；RTK=受体酪氨酸激酶。参考文献：1. Kano Y 等人。Nat Commun。2019；10(1):224。2. Hofmann MH 等人。Cancer Discov。2022；12(4):924-937。3. Ostrem JML 等人。Nat Rev Drug Discov。2016；15(11):771-785。4. Prieto Vallejo L 等人。海报展示于：AACR 2023。摘要 B116。
隧道尽头的光明：非小细胞肺癌KRAS突变亚型的临床特征和治疗前景
肺癌是最常见的癌症死亡原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。KRAS是RAS家族三种亚型之一，是与人类癌症相关的最常见致癌基因，并编码肿瘤中的关键信号蛋白。30%的NSCLC病例认为KRAS致癌突变是起始因素，占与驱动突变相关的NSCLC病例的最大比例。由于传统的小分子抑制剂难以有效抑制KRAS的相关功能，因此KRAS蛋白被称为“无药可用靶点”。然而，近年来，KRAS基因中一种常见突变——甘氨酸12突变为半胱氨酸（G12C）的发现，带来了共价抑制剂的设计和合成，为有效靶向KRAS提供了新的策略。本综述对KRAS的结构、功能、信号转导通路等进行了综述，并讨论了NSCLC中KRAS突变亚型（特别是G12C、G12V、G12D）可用的治疗策略和潜在的治疗前景，为NSCLC治疗中选择KRAS突变亚型提供参考。
BCL6 受 MAPK/ELK1 轴调控并促进...
引言肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因（1）。肺癌的总体 5 年生存率仍然很低（2）。先前的分子研究已经确定了几种致癌驱动因素，并促进了由 EGFR、ALK、RET 或 ROS1 改变驱动的肺癌令人满意的治疗方法的开发（3）。然而，对于 KRAS 获得功能突变，有效的治疗方法很少，大约 25% 的肺癌病例会发生这种突变。对 KRAS 蛋白结构、动力学和信号转导的了解仍未得到满足，这在很大程度上阻碍了直接或间接针对该致癌基因的特定抑制剂的开发。选择性 KRAS 抑制剂 (KRASi) sotorasib 可与突变半胱氨酸残基形成稳定的共价键，特异性靶向 KRAS(G12C)，已获美国食品药品管理局批准，用于携带 KRAS(G12C) 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗 (4)。然而，治疗期间不可避免地会出现耐药性 (5, 6)。重要的是，肺癌中其他经常突变的 KRAS 形式，如 KRAS(G12D) 和 KRAS(G12V)，仍然无法用药 (7)。靶向 KRAS 的下游效应物，如 MEK，
化疗药物对 KRAS 突变转移性非小细胞肺癌生存的影响
摘要 引言 在多达 30% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 病例中观察到 KRAS 突变，并且与不良预后相关。在 KRAS p.G12C 突变和一线化疗 (免疫疗法) 耐药的病例中，可以选择靶向药物。 目的 我们的研究旨在检验一线化疗药物与 KRAS 突变转移性 NSCLC 患者治疗反应之间的相关性。 材料与方法 对 2019 年 1 月至 2021 年 12 月期间在我们中心诊断为转移性 NSCLC 的病例进行回顾性数据库搜索，这些病例使用下一代测序 (NGS) 方法发现为 KRAS 突变阳性。根据化疗方案将病例分为五个亚组 (铂类+吉西他滨、铂类+紫杉烷、铂类+培美曲塞、铂类+长春瑞滨等)。回顾性分析41例患者的临床及人口统计学资料，采用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果 41例患者中37例（90.2%）为男性，27例（65.9%）为腺癌组织学患者。最常见的突变为KRAS G12C，12例（29.2%），其次为KRAS G12V，9例（21.9%）。其他突变如下：KRAS G12D 4 (9%)、KRAS G13C 3 (7.3%)、KRAS G12A 2 (4.8%)、KRAS G12R 2 (4.8%)、KRAS Q61H 2 (4.8%)、KRAS Q61L 2 (4.8%)、KRAS V14I 2 (4.8%)、KRAS A146T 1 (2.4%)、KRAS G13G 1 (2.4%) 和 KRAS G1C 1 (2.4%)。所有组的中位无进展生存期 (mPFS) 均为 4.6 个月（95% 置信区间 [CI]：2.7-6.5），各组间无统计学差异（p = 0.121）。所有组的中位总生存期 (mOS) 为 9.3 个月 (95% CI: 3.8 – 14.5)，组间没有统计学上显著差异 (p = 0.805)。
第五届 RAS 倡议研讨会，2024 年 10 月 8 日至 10 日，马里兰州弗雷德里克
ERK 磷酸化。接种细胞，第二天用 BBO-11818 处理。处理后两小时，通过 HTRF 评估 pERK 磷酸化。3D 活力。接种细胞，并在球体形成后 3 天用 BBO-11818 处理。处理后 4 天，通过 CTG 评估活力。长期 2D 克隆形成试验。接种细胞，第二天用 BBO-11818、BBO-10203（PI3K ⍺：RAS 破坏剂）和西妥昔单抗处理并孵育 14 或 15 天。每两周更换一次培养基和化合物。通过 Incucyte 活细胞分析系统每天两次测量汇合度。药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)。单次口服 BBO-11818 后，在 GP2d 皮下肿瘤模型中进行剂量和时间反应 PK/PD 分析。收集血浆和肿瘤，使用 MSD 进行 PK 和 pERK 分析。体内疗效和生存研究。在具有 KRAS G12D 或 KRAS G12V 突变的细胞系衍生异种移植 (CDX) 或同源模型中，以所示剂量水平每日两次 (BID) 口服给药后评估 BBO-11818 疗效。BBO-10203 每日一次 (QD) 口服给药。抗 PD-1 或西妥昔单抗每周两次 (BIW) 通过腹膜内给药。计算肿瘤生长抑制 (TGI)、平均肿瘤消退 (REG) 和完全消退 (CR) 数。BrdU 掺入和裂解 caspase-3 测定。在采集肿瘤前 2 小时，在指定时间点，对 Capan-2 肿瘤小鼠进行单次口服指定治疗，并腹膜内注射 50 mg/kg BrdU。制备福尔马林固定的肿瘤并切片。对 BrdU 和裂解 caspase-3 进行免疫组织化学 (IHC)，并对 BrdU 和裂解 caspase-3 的阳性染色进行定量，以分别测量肿瘤细胞增殖和凋亡的水平。统计分析：对克隆形成试验进行双向重复测量方差分析，随后进行事后 Tukey 多重比较检验，直至第 14 天或第 15 天。使用 Dunnett 检验对载体组或指定组进行 PD 和 IHC 研究的单向方差分析和对疗效研究进行双向重复测量方差分析。
RAS（ON）G12C选择性和多... 的组合 rmc-5127，是一种口服生物可利用的RAS（ON）G12V选择性的三重复合抑制剂，是CNS-PENETRANT 双胃mTORC1选择性抑制剂优于雷帕霉素，并在肿瘤模型中诱导凋亡细胞死亡，并具有多活化的MTORC1 RMC-6236的初步临床活性，一种一类，RAS选择性，三重复合物RAS RAS多（ON）抑制剂的临床活性
n = 3-15 rmc-6291以100或200＃mg/kg po qd的剂量； RMC-6236在从左到右的每种治疗中的25 mg/kg PO QD异种移植物均应：NCI-H2122，CTG-2026，CTG-2536，NCI-H2030，LXFA-1335，LUN055，LUN055，CTG-2579，CTG-2579和LUN092 *** p <0.000; **** p <0.0001通过对数秩检验，用于在km Analysis上的指定比较