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人类基因启动子处的 G-四链体蛋白质相互作用组
基因启动子处的 DNA-蛋白质相互作用在基因表达中起着至关重要的作用。人类细胞的启动子富含富含鸟嘌呤的序列，这些序列可以形成四链 G-四链体 (G4) 结构。G4 正在成为基因调控中一类独特的基于结构的调控元件，它们与蛋白质的相互作用对于 G4 的作用至关重要。目前，我们对 G4-蛋白质相互作用的理解主要是基于个案，没有系统信息。在这项工作中，我们使用来自 ENCODE 项目的数据检查了共识 G4 形成区 G4(+) 周围 1,183 种人类 DNA 结合蛋白（包括转录因子、组蛋白及其修饰酶）的空间占有率。我们发现 G4(+)、其近端侧和远端侧是三个主要的蛋白质结合位点。几乎所有蛋白质在这些位点上都富集或耗尽，这可能是由于竞争或位点之间的时空转换，导致不同程度的变化或持久性，在细胞/组织类型内或跨细胞/组织类型。值得注意的是，组蛋白被排除在 G4(+) 的近端之外，它们与 G4(+) 的结合分别通过乙酰化和甲基化打开和关闭。此外，远端优先富集 H3K23me2 和 H3K4me2。我们的实验还揭示了相应的 G4-蛋白质相互作用模式。总之，我们的结果表明 G4 在动态定义和协调基因启动子处的染色质结构和 DNA-蛋白质相互作用以进行转录调控方面发挥着普遍作用，而这项任务不太可能通过基于序列的 DNA 识别来完成。
DHX36 通过解开 G‐ 来维持基因组完整性...
含有假定的 G-四链体形成序列的寡核苷酸（PQS；G ≥ 3 N x G ≥ 3 N x G ≥ 3 N x G ≥ 3）在阳离子存在下的生理缓冲条件下（Bochman 等人，2012 年）。由于其高热力学稳定性，组装的 G4 需要通过酶促分解。已经开发出体外用于监测 G4 形成的方法（Balasubramanian 等人，2011 年；Bryan 和 Baumann，2011 年）。使用这些方法已经证明了分解 G4 的酶活性。这些酶包括具有 G4 结合和解旋活性的 DNA 解旋酶，例如 BLM、WRN、PIF1、FANCJ、XPD、DNA2 和 RTEL1（Bochman 等人，2012 年；Maizels，2015 年）。使用计算机分析或荧光成像、免疫沉淀或 pull-down 实验来预测体内 G4 的形成，使用有价值的工具 - 例如特异性识别 G4 的免疫球蛋白和单链可变片段 (scFv) (Henderson 等人，2013)、G4 结合化合物 (Mendoza 等人，2016) 或 G4 结合蛋白 (Maizels，2015)。使用这些工具，可以通过免疫沉淀或针对纯化的基因组 DNA 或染色质的 pull-down 来识别 G4 位点，并且这些位点中的很大一部分重现了 PQS (Chambers 等人，2015；Hänsel-Hertsch 等人，2016；Lam 等人，2013；Muller 等人，2010)。 PQS 在基因的调控区（例如启动子、内含子或非翻译区 [UTR]）中过度表达，包括致癌基因、重复区（例如端粒和 rDNA）和复制起点 (Maizels & Gray, 2013 )。使用抗体在人类细胞中进行的全基因组 G4 映射揭示了 G4 存在于基因调控区和端粒中 (Hänsel-Hertsch et al., 2016 ; Liu et al., 2016 )。许多 G4 被映射在转录起始位点周围，G4 形成的频率与相应基因的转录水平呈正相关 (Spiegel et al., 2021 ; Zheng et al., 2020 )。使用抗体对 G4-DNA 进行荧光标记，显示细胞核或染色体上存在颗粒状信号；一些信号位于端粒或着丝粒上 (Biffi et al., 2013; Henderson et al., 2013)。使用荧光标记化合物对 G4- DNA 进行可视化，可显示位于核仁中的较大信号，以及位于细胞核中的一些较小信号 (Rodriguez et al., 2012)，或整个细胞核中均匀分布的信号 (Shivalingam et al., 2015)。然而，人们对使用体内成像获得的许多未表征信号的亚细胞或基因组位置了解甚少。越来越多的证据表明，在基因体内或周围形成的 G4 通过促进或抑制转录来调节基因活性 (Bochman et al., 2012; Mendoza et al., 2016)。尽管具有这些生物学含义，但 G4 在空间上阻碍了 DNA 复制和转录 (Bochman et al., 2012; Maizels, 2015)。这些生物事件的拖延会增加基因毒性损害的风险；G4 结构清除不足可能
吲哚喹啉通过选择性稳定启动子中部 G-四链体结构介导 KRAS 的靶向下调
摘要：KRAS 是一种经过充分验证的抗癌治疗靶点，其转录下调已被证明对具有异常 KRAS 信号传导的肿瘤细胞具有致命性。G-四链体 (G4) 是一种非典型核酸结构，可介导中心法则事件，例如 DNA 修复、端粒延长、转录和剪接事件。G4 是极具吸引力的药物靶点，因为它们比 B-DNA 更球形，能够实现更具选择性的基因相互作用。此外，它们的基因组普遍性在致癌启动子中增加，它们的形成在人类癌症中增加，并且它们可以通过小分子或靶向核酸进行调节。文献中描述了多种 G4 的推定形成，但对这些结构具有选择性的化合物尚未能够区分主要结构的生物学贡献。利用无细胞筛选技术、新型吲哚喹啉化合物的合成和 KRAS 依赖性癌细胞的细胞模型，我们描述了在 KRAS 启动子 G4 近区和 G4 中区之间进行选择的化合物，将化合物的细胞毒活性与 KRAS 调节相关联，并强调 G4 中区作为进一步靶向努力的先导分子非规范结构。
利用合成树突状肽靶向 G-四链体 DNA
G-四链体 (G4) 是一种非规范的 DNA/RNA 结构，在 DNA 复制、 1 a 重组、 1 b 转录调控、 1 c 维持基因组稳定性 1 d 和衰老中发挥重要作用。 1 e G4 形成序列遍布整个人类基因组，但它们在端粒、 2 a 免疫球蛋白转换区 2 b 和原癌基因启动子中最为普遍。 2 c 端粒酶活性在大多数人体细胞中受到抑制，干细胞和淋巴细胞除外， 3 a 但在大多数肿瘤细胞中上调。 3 b 未折叠的单链 DNA 是最佳端粒酶活性所必需的；而 G-四联体的形成会抑制端粒酶活性。 4 因此，G4 结构被认为是阻止
- 折叠到折叠的g- Quadruplex-DNA- ...
一类DNA折叠/结构统称为G-四链体（G4），通常在鸟嘌呤富基因组的区域中形成。G4 DNA被认为在基因转录和端粒介导的端粒维持中具有功能作用，因此是药物的靶标。导致鸟嘌呤四局部堆叠的分子相互作用的细节并不理解，这限制了G4序列的可药用性的合理方法。为了进一步探索这些相互作用，我们采用了电子振动 - 二维红外线（EVV 2DIR）光谱法，以测量由MyC2345核苷酸序列形成的平行链链G- Qu-Qu-Qu-Qu-Qubadruplex DNA的扩展振动偶联光谱。我们还跟踪了与G4折叠相关的结构变化，该变化是K + -ION浓度的函数，以产生进一步的见解。为了对折叠过程在振动耦合特性方面产生的结构元素进行分类，我们使用了使用密度功能理论的量子化学计算。这导致了与给定结构相关的耦合光谱的预测，这些耦合光谱与从EVV 2 -DIR光谱获得的实验耦合数据进行了比较。总体而言，在折叠过程中对102个耦合峰进行了实验鉴定并遵循。注意到了许多现象，并与折叠形式的形成相关。这包括频率变化，交叉强度的变化以及新耦合峰的出现。可以将新峰分配给复合物中特定化学基团之间的耦合，我们使用2DIR数据在我们的实验条件下为这种特定类型的G4提出了折叠序列。总体而言，实验2DIR数据和DFT计算的组合表明，在添加钾离子之前，在初始DNA中可能已经存在鸟嘌呤四重奏，但是这些四重奏是未储存的，直到添加钾离子为止，在这一点上形成了完整的G4结构。
靶向G-四链体以实现抗病毒活性
随着人群中新病毒的出现以及现有病毒的快速突变，需要新的抗病毒药靶和化合物。大多数现有的抗病毒药物对少数病毒的蛋白质有活跃。最终，这些蛋白质大多数都会影响病毒核酸的加工，但是直接核酸靶向的代表较少，因为难以选择性地以感兴趣的核酸作用。最近，核酸已被证明可以折叠在经典双螺旋和沃森和Crick碱基对的结构中。在这些非典型结构中，G四链体（G4）引起了人们的兴趣，因为它们的主要生物逻辑作用正在发现。分子已经开发了能够选择性靶向G4的分子，并且由于已经研究了G4S作为几种人类病理（包括病毒感染）的靶标。在这里简要引入了具有抗病毒特性的病毒，G4S和G4结合分子之后，我们对报道的G4结合分子的抗病毒活性底部的机甲NISM发表评论。了解G4-----指导在感染细胞中的作用将有助于设计和开发下一代抗病毒药物。
人工智能（AI）在药物发现和药物输送中的应用：革命性的个性化医学
1药学和食品科学系，马德里大学契约大学药学院，西班牙马德里28040号； fluciano@ucm.es（F.C.L.）; branaya@ucm.s（B.J.A.）; bongoren@ucm.es（b.o.）; akara@ucm.s（又称）; gramolin@ucm.s（G.M.）; biancram@ucm.es（B.I.R.）; sergsa16@ucm.s（S.A.S.-G。）; jesimon@ucm.s（J.A.S.）; greta.tomietto98@gmail.com（G.T。）; xrisarapti1@gmail.com（C.R.）; helgakar@ucm.es（H.K.R.）2 Instituto Universitario de Farmacia Industrial，28040 Madrid，西班牙3印度印度技术学院（BHU）制药工程与技术部，印度221005，印度瓦拉纳西221005； satyavatirawat1988@gmail.com（S.R. ）; dinesh.phe@itbhu.ac.in（d.k.） 4 Strathclyde大学药学与生物医学科学研究所，格拉斯哥大教堂街161号，格拉斯哥G4 0RE，英国5号CRUK配方单元，Strathclyde药学和生物医学学院，Strathclyde，Strathclyde，161，Cathedral Street，Glasgow G4 0re，UK Sequenceence，UK/drimensern> D. D. D. D. D. d.。。。 ）; aikaterini.lalatsa@strath.ac.uk（a.l.）2 Instituto Universitario de Farmacia Industrial，28040 Madrid，西班牙3印度印度技术学院（BHU）制药工程与技术部，印度221005，印度瓦拉纳西221005； satyavatirawat1988@gmail.com（S.R.）; dinesh.phe@itbhu.ac.in（d.k.）4 Strathclyde大学药学与生物医学科学研究所，格拉斯哥大教堂街161号，格拉斯哥G4 0RE，英国5号CRUK配方单元，Strathclyde药学和生物医学学院，Strathclyde，Strathclyde，161，Cathedral Street，Glasgow G4 0re，UK Sequenceence，UK/drimensern> D. D. D. D. D. d.。。。 ）; aikaterini.lalatsa@strath.ac.uk（a.l.）4 Strathclyde大学药学与生物医学科学研究所，格拉斯哥大教堂街161号，格拉斯哥G4 0RE，英国5号CRUK配方单元，Strathclyde药学和生物医学学院，Strathclyde，Strathclyde，161，Cathedral Street，Glasgow G4 0re，UK Sequenceence，UK/drimensern> D. D. D. D. D. d.。。。）; aikaterini.lalatsa@strath.ac.uk（a.l.）
G4-DNA形成和染色质重塑在人类细胞中相互依存
核过程（例如基因表达）在一系列机制中，包括核结构的布置。通过反转录的活性异染色质和凝结异染色质之间的动态跃迁对核结构的重组是基本在调节转录因子与DNA的相互作用方面的基础。控制这种重组的主要因素反过来又通过调节基因启动子的访问性而导致基因激活或沉默。表观遗传修饰，突变和DNA二级结构均已研究所有在chomatin Chromatin可及性和基因转录中的作用。1 - 3个与染色质可及性和核过程相关的二级结构中的 1 - G4s（G4）特别有趣，因为它们已被确定为包括癌症4,5和神经退行性疾病在内的疾病的治疗靶标。 6 G4是由堆叠的G-四个组成的序列特异性结构，每个结构由平面排列中的四个Hoogsteen氢键鸟嘌呤组成。 7与表观遗传和点不同1 - G4s（G4）特别有趣，因为它们已被确定为包括癌症4,5和神经退行性疾病在内的疾病的治疗靶标。6 G4是由堆叠的G-四个组成的序列特异性结构，每个结构由平面排列中的四个Hoogsteen氢键鸟嘌呤组成。7与表观遗传和点
DNA G-四链体和 i-基序结构的形成在人类细胞中是相互依赖的
常见 B 型 DNA 和其他 DNA 构象之间的动态结构转变为基因表达提供了额外的调控层。1–4 G-四链体 (G4) 和 i-基序 (iM) 是两类重要的非规范 DNA 结构，分别在人类基因组中某些富含鸟嘌呤和胞嘧啶的区域形成。由于 iM 结构是通过堆叠插入的半质子化胞嘧啶碱基对 (C+:C) 形成的，因此最初认为 iM 的形成需要弱酸性 pH 值，然而，现在已经确定这些结构是在细胞环境中的生理 pH 值下形成的。5,6 G4 结构由 pi 堆叠的平面 G 四联体形成，其中每个 G 四联体由四个鸟嘌呤碱基组成，通过 Hoogsteen 氢键结合在一起，并通过生理相关的阳离子进一步稳定。 7–10 G4 和 iM 折叠机制已用于预测它们在基因组中形成的倾向以及它们在调控区域中的过度表达。5,11 此外，它们的结构特征
谈判正在进行中 12 (美国本土) / 13 ... - MyNavyHR
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