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巨噬细胞铁吞作用增强GCN2缺乏症...
含有血液毒素的巨噬细胞和肺静脉的重塑，这是一种致命的肺血管疾病，具有22种缺陷的GCN2表达，具有潜在的机制，巨噬细胞会影响血管细胞，23仍未实现血管细胞。在这里，我们进行了SCRNA序列分析，以表明巨噬细胞为24个受GCN2缺乏症影响的主要人群，而PVOD患者的肺巨噬细胞中，与FerropTosis途径相关的基因上调了25。用特异性铁毒性治疗26抑制剂Ferrostatin-1（FER-1）逆转了27个EIF2AK4 K1488X/K1488X缺氧小鼠和PVOD模型大鼠中观察到的血流动力学指数的变化。此外，GCN2缺乏症增加了28个HMOX-1和铁的水平，以促进巨噬细胞的毛细毒性并增加GCN2缺乏症-29诱导的静脉内皮细胞中的动脉标记物表达（VEC）。我们的发现表明，将巨噬细胞铁吞作用作为治疗PVOD的治疗策略的30个潜力。31
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化反常地激活 GCN2
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化对 GCN2 进行矛盾激活 Graham Neill 1、Vanesa Vinciauskaite 1、Marilyn Paul 2、Rebecca Gilley 3、Simon J. Cook 3、Glenn R. Masson 1* 1 邓迪大学医学院细胞与系统医学部，英国邓迪 2 邓迪大学生物化学部 Wellcome 抗感染研究中心药物发现部，英国邓迪 DD1 5EH 3 巴布拉汉研究所信号传导项目，巴布拉汉研究园区，英国剑桥 CB22 3AT *通讯作者：gmasson001@dundee.ac.uk 摘要 最近发现，一般控制非去抑制 2 (GCN2) 可以被一系列小分子 ATP 竞争性抑制剂激活，包括临床相关化合物（如 Ponatinib）和专门设计为 GCN2 抑制剂的化合物（如 GCN2iB）。此外，我们最近表明，临床批准的小分子 RAF 抑制剂可以在细胞中激活 GCN2。GCN2 是一种药物靶点，特别是在间皮瘤等癌症中，需要更好地了解这种矛盾的激活才能开发出真正抑制该酶的药物。使用生化测定和结构质谱法，我们提出了一个模型，说明这些化合物如何通过促进 HisRS 结构域中的活性构象同时竞争性抑制激酶结构域来激活 GCN2。这种构象促进 GCN2 的激活磷酸化，可能通过磷酸化未与化合物结合的其他活化 GCN2 分子来实现。总之，该模型表明，抑制 GCN2 的努力将受益于探索变构途径，而不是靶向激酶结构域的 ATP 结合口袋。
Nerviano医学科学宣布NMS-812的新IND应用程序（PERK/GCN2的第一类双抑制剂）的FDA协议清除。 Brian She
NMS-812通过在综合应力反应（ISR）途径中通过PERK调节未折叠的蛋白质反应（ISR）途径具有非常强大的科学合理性，因为这是高蛋白质的产生环境。此外，NMS-812抑制了另一种ISR成分GCN2，主要影响氨基酸剥夺应激，以增强细胞死亡。双重抑制可能会克服阻力。人类（FIH）的第一项研究表现出了极好的药代动力学特征，可以每天口服剂量，并可能具有允许性的安全性，以进一步发展。多发性骨髓瘤指示被剥夺了，因为由于多个治疗线，它需要大量资源，但是NMS完全致力于与对多发性骨髓瘤空间感兴趣的其他公司进行合作。
CRISPR/Cas9 介导的 GCN2 敲除揭示了其在牛乳腺上皮细胞感知氨基酸缺乏方面的关键作用
参与本论文的作者及其对各篇文章的贡献如下：Ashlin EDICK 是硕士候选人，她与其主要导师和委员会协商后设计并执行了所有实验。她收集并分析了数据。她准备了手稿和图表草稿以供科学出版。Sergio BURGOS 博士是论文导师，这项研究是在他的指导下进行的。他协助候选人设计和执行实验以及校对、审查和处理手稿以供出版。Julianne AUDETTE 在 Ashlin EDICK 和 Sergio BURGOS 博士的指导下协助执行精选实验。文献综述由 Ashlin EDICK 在 Sergio BURGOS 博士的指导下起草和修订。引言、讨论和结论由 Ashlin EDICK 起草和修订。