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通过设计为抑制剂的小分子激活 Gcn2
综合应激反应 (ISR) 是细胞保护自己免受环境应激的重要机制。ISR 的核心是一组监测应激条件的相关蛋白激酶，例如 Gcn2 (EIF2AK4) 可识别营养限制，诱导真核翻译起始因子 2 (eIF2) 的磷酸化。Gcn2 磷酸化 eIF2 可降低大部分蛋白质合成，节省能量和营养，同时优先翻译应激适应基因转录本，例如编码 Atf4 转录调节因子的转录本。虽然 Gcn2 对细胞保护免受营养应激至关重要，并且其在人类中的消耗会导致肺部疾病，但 Gcn2 还可能导致癌症进展并在慢性应激期间促进神经系统疾病。因此，已经开发出特定的 ATP 竞争性 Gcn2 蛋白激酶抑制剂。在本研究中，我们报告了一种这样的 Gcn2 抑制剂 Gcn2iB 可以激活 Gcn2，并且我们探究了这种激活发生的机制。低浓度的 Gcn2iB 会增加 eIF2 的 Gcn2 磷酸化并增强 Atf4 的表达和活性。重要的是，Gcn2iB 可以激活缺乏功能性调节域或具有某些激酶域替换的 Gcn2 突变体，这些突变体源自缺乏 Gcn2 的人类患者。其他 ATP 竞争性抑制剂也可以激活 Gcn2，尽管它们的激活机制有所不同。这些结果为 eIF2 激酶抑制剂在治疗应用中的药效学提供了警告。旨在直接激活 Gcn2 的激酶抑制剂化合物，甚至是功能丧失的变体，可以提供缓解 Gcn2 和 ISR 其他调节剂缺陷的工具。
巨噬细胞铁吞作用增强GCN2缺乏症...
含有血液毒素的巨噬细胞和肺静脉的重塑，这是一种致命的肺血管疾病，具有22种缺陷的GCN2表达，具有潜在的机制，巨噬细胞会影响血管细胞，23仍未实现血管细胞。在这里，我们进行了SCRNA序列分析，以表明巨噬细胞为24个受GCN2缺乏症影响的主要人群，而PVOD患者的肺巨噬细胞中，与FerropTosis途径相关的基因上调了25。用特异性铁毒性治疗26抑制剂Ferrostatin-1（FER-1）逆转了27个EIF2AK4 K1488X/K1488X缺氧小鼠和PVOD模型大鼠中观察到的血流动力学指数的变化。此外，GCN2缺乏症增加了28个HMOX-1和铁的水平，以促进巨噬细胞的毛细毒性并增加GCN2缺乏症-29诱导的静脉内皮细胞中的动脉标记物表达（VEC）。我们的发现表明，将巨噬细胞铁吞作用作为治疗PVOD的治疗策略的30个潜力。31
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化反常地激活 GCN2
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化对 GCN2 进行矛盾激活 Graham Neill 1、Vanesa Vinciauskaite 1、Marilyn Paul 2、Rebecca Gilley 3、Simon J. Cook 3、Glenn R. Masson 1* 1 邓迪大学医学院细胞与系统医学部，英国邓迪 2 邓迪大学生物化学部 Wellcome 抗感染研究中心药物发现部，英国邓迪 DD1 5EH 3 巴布拉汉研究所信号传导项目，巴布拉汉研究园区，英国剑桥 CB22 3AT *通讯作者：gmasson001@dundee.ac.uk 摘要 最近发现，一般控制非去抑制 2 (GCN2) 可以被一系列小分子 ATP 竞争性抑制剂激活，包括临床相关化合物（如 Ponatinib）和专门设计为 GCN2 抑制剂的化合物（如 GCN2iB）。此外，我们最近表明，临床批准的小分子 RAF 抑制剂可以在细胞中激活 GCN2。GCN2 是一种药物靶点，特别是在间皮瘤等癌症中，需要更好地了解这种矛盾的激活才能开发出真正抑制该酶的药物。使用生化测定和结构质谱法，我们提出了一个模型，说明这些化合物如何通过促进 HisRS 结构域中的活性构象同时竞争性抑制激酶结构域来激活 GCN2。这种构象促进 GCN2 的激活磷酸化，可能通过磷酸化未与化合物结合的其他活化 GCN2 分子来实现。总之，该模型表明，抑制 GCN2 的努力将受益于探索变构途径，而不是靶向激酶结构域的 ATP 结合口袋。
CRISPR/Cas9 介导的 GCN2 敲除揭示了其在牛乳腺上皮细胞感知氨基酸缺乏方面的关键作用
参与本论文的作者及其对各篇文章的贡献如下：Ashlin EDICK 是硕士候选人，她与其主要导师和委员会协商后设计并执行了所有实验。她收集并分析了数据。她准备了手稿和图表草稿以供科学出版。Sergio BURGOS 博士是论文导师，这项研究是在他的指导下进行的。他协助候选人设计和执行实验以及校对、审查和处理手稿以供出版。Julianne AUDETTE 在 Ashlin EDICK 和 Sergio BURGOS 博士的指导下协助执行精选实验。文献综述由 Ashlin EDICK 在 Sergio BURGOS 博士的指导下起草和修订。引言、讨论和结论由 Ashlin EDICK 起草和修订。
Nerviano医学科学宣布NMS-812的新IND应用程序（PERK/GCN2的第一类双抑制剂）的FDA协议清除。 Brian She
NMS-812通过在综合应力反应（ISR）途径中通过PERK调节未折叠的蛋白质反应（ISR）途径具有非常强大的科学合理性，因为这是高蛋白质的产生环境。此外，NMS-812抑制了另一种ISR成分GCN2，主要影响氨基酸剥夺应激，以增强细胞死亡。双重抑制可能会克服阻力。人类（FIH）的第一项研究表现出了极好的药代动力学特征，可以每天口服剂量，并可能具有允许性的安全性，以进一步发展。多发性骨髓瘤指示被剥夺了，因为由于多个治疗线，它需要大量资源，但是NMS完全致力于与对多发性骨髓瘤空间感兴趣的其他公司进行合作。
国际非专利药品名称（INN）公告...
关于 Chordia Therapeutics Chordia 是一家临床阶段生物科技公司，总部位于日本神奈川县藤泽，致力于癌症新型疗法的研究和开发。Chordia 的主要资产 CLK 抑制剂 CTX-712 正在美国进行 1/2 期临床研究。CTX-712 可能针对癌症的脆弱性，预计将为各种类型癌症患者带来益处。除了 CTX-712，Chordia 还从事多项临床前资产的研究，包括 CDK12 抑制剂 CTX-439（预计对具有特定异常的癌症有效）以及 GCN2 抑制剂。欲了解更多信息，请访问我们的网站 https://www.chordiatherapeutics.com/en/。
针对血液系统恶性肿瘤的综合应力反应
摘要虽然最近采用了许多靶向疗法来改善血液系统不良的治疗，但获得或内在的抗性却是其功效的重要障碍。因此，越来越需要识别新颖的，可靶向的途径，以进一步改善这些疾病的治疗。综合应力响应是一种响应失调的生长和代谢，在癌细胞中激活的信号传导途径，并且在暴露于许多疗法后，这似乎是一种这种可有针对性的途径，可改善对这些疾病的治疗。在这篇综述中，我们讨论了综合应激反应在血液系统恶性肿瘤生物学中的作用，其对靶向疗法的作用机理的关键参与，以及作为药理调节的目标，是血液学恶性肿瘤治疗的新策略。关键字：综合应力反应，PERK，PKR，GCN2，HRI，ATF4，血液恶性肿瘤，靶向治疗
果蝇中的微生物组 - 肠脑轴对氨基酸缺陷的响应
均衡的大量营养素（蛋白质，碳水化合物和脂肪）对于生物的福祉至关重要。足够的热量摄入量，但蛋白质消耗不足会导致多种疾病，包括kwashiorkor 1。味觉受体（T1R1 -T1R3）2可以检测环境中的氨基酸，而细胞传感器（GCN2和TOR）3监测细胞中氨基酸的水平。当剥夺饮食蛋白时，动物会选择一种食物来源，其中包含更大比例的蛋白质或必需氨基酸（EAAS）4。这表明，在EAA特异性饥饿驱动的反应的帮助下，食物选择旨在实现特定的大量营养素的目标量，这是鲜为人知的。在这里，我们在果蝇中表明，微生物组 - 脑轴轴检测到EAA的不足并刺激EAAS的补偿性食欲。我们发现，在蛋白质剥夺期间，神经肽CNMAMID（CNMA）5在前肠的肠细胞中高度诱导。CNMA-CNMA受体轴的沉默阻止了被剥夺的果蝇中EAA特异性饥饿驱动的反应。此外，带有EAA共生微生物组的gnotobiotic果蝇表现出对EAAS的食欲减少。相比之下，没有产生亮氨酸或其他EAA的突变体微生物组的gnotobiotic果蝇显示出更高的CNMA表达和EAAS的补偿性食欲更大。我们提出肠道肠细胞感知饮食和微生物组衍生的EAA的水平，并通过CNMA将EAA剥夺状态传达给大脑。
Matthew J. Fays div> 教授Angela Casini -Curriculum Vitae div>
研究亮点•领导手性共轭有机薄膜材料的发展（例如自然化学。2022）及其在技术应用中的使用。这些包括手性材料以控制发出的（手性）极化状态（adv。mater。2013，JACS 2016，自然光子。2023）或检测到（例如自然光子。2013，Adv。 mater。 2021）在设备中，所有这些都以专家分子设计，合成和基本分析为基础（例如 自然通讯。 2020）。 •开创了高性能异性偶像偶像照片的开发（例如 JACS 2014，JACS 2017）开始在许多光学添加的应用程序中替换Azobenzenes，包括Fuchter Group和合作者展示的应用：体内照明学（JACS 2020）（JACS 2020）（JACS 2020），储能材料，2020年，JACS 2020，JACS 2021，JACS 2021，JACS，JACS 202222233 33 33）和SUPRAMORec 33 33.233 33.233 33.2222223.233 33.22222223.233。 •药物化学方面的领导者致力于转录调节目标。 代表性的例子包括验证表观遗传疗法的化学支架（例如 自然化学。 bio。 2013），识别疟疾表观遗传治疗策略（例如 PNAS 2012，Nature Med。 2014，ACS Infect。 dis。 2018），以及通过核受体抑制的一种新的免疫肿瘤学方法（WO2018158587，WO2018178666，WO2020002911）。 •从新颖的筛查方法（自然通讯2013，Adv。mater。2021）在设备中，所有这些都以专家分子设计，合成和基本分析为基础（例如自然通讯。2020）。•开创了高性能异性偶像偶像照片的开发（例如JACS 2014，JACS 2017）开始在许多光学添加的应用程序中替换Azobenzenes，包括Fuchter Group和合作者展示的应用：体内照明学（JACS 2020）（JACS 2020）（JACS 2020），储能材料，2020年，JACS 2020，JACS 2021，JACS 2021，JACS，JACS 202222233 33 33）和SUPRAMORec 33 33.233 33.233 33.2222223.233 33.22222223.233。•药物化学方面的领导者致力于转录调节目标。代表性的例子包括验证表观遗传疗法的化学支架（例如自然化学。bio。2013），识别疟疾表观遗传治疗策略（例如PNAS 2012，Nature Med。 2014，ACS Infect。 dis。 2018），以及通过核受体抑制的一种新的免疫肿瘤学方法（WO2018158587，WO2018178666，WO2020002911）。 •从新颖的筛查方法（自然通讯PNAS 2012，Nature Med。2014，ACS Infect。dis。2018），以及通过核受体抑制的一种新的免疫肿瘤学方法（WO2018158587，WO2018178666，WO2020002911）。•从新颖的筛查方法（自然通讯2018）开发了几种癌症治疗的临床候选者，包括GCN2和CDK7（摩尔癌症。2018）。后一个候选人，现在称为Samuraciclib，已进入多种癌症的II期临床评估，并已快速跟踪FDA。