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用嵌合抗原受体重新定位的肺癌中的dialoganglioside GD2靶向肺癌
抽象背景我们探讨了在小细胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）中表达的dialoganglioside GD2（GD2）是否可以通过GD2-特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞来靶向。方法通过流式细胞仪和免疫组织化学评估了肿瘤细胞系和肿瘤活检中的GD2表达。我们使用了gd2.car car concarment IL-15来促进T细胞增殖和持久性，并且在不可预见的毒性的情况下，诱导的caspase 9基因安全切换到了消融GD2.CAR-T2.CAR-T细胞。使用体外共培养以及在原位和转移性肿瘤的异种移植模型中评估了GD2.CAR-T细胞的抗肿瘤活性。还评估了对表观遗传药物的肿瘤细胞系中GD2表达的调节。结果GD2在15个SCLC和NSCLC细胞系的四个细胞表面上表达（26.7％），通过流式细胞仪测试，在SCLC的39％，肺腺癌的72％和72％的肺腺癌和56％的鳞状细胞癌中，由免疫组织化学分析。在肿瘤细胞的细胞表面上还发现了从肿瘤活检新近分离的肿瘤细胞的细胞表面上， GD2表达。 gd2。 CAR-T细胞在表达GD2的肺肿瘤的异种移植模型中在体外和体内表现出抗原依赖性细胞毒性。 最后，为了探索这种方法对抗原低表达肿瘤的适用性，我们表明，具有Zeste同源物2抑制剂tazemetostat上调的GD2低/NEG肺癌细胞系的预处理在足够水平上上调GD2表达，从而触发GD22.CAR-T细胞细胞毒性活性。GD2表达。gd2。CAR-T细胞在表达GD2的肺肿瘤的异种移植模型中在体外和体内表现出抗原依赖性细胞毒性。最后，为了探索这种方法对抗原低表达肿瘤的适用性，我们表明，具有Zeste同源物2抑制剂tazemetostat上调的GD2低/NEG肺癌细胞系的预处理在足够水平上上调GD2表达，从而触发GD22.CAR-T细胞细胞毒性活性。结论GD2是肺癌中CAR-T细胞疗法的有希望的靶标。TazeMetostat处理可用于上调肿瘤细胞中的GD2表达，从而增强其对CAR-T细胞靶向的敏感性。
用可解释的深度学习绘制健康和疾病中的单细胞发育潜力
此预印本版的版权持有人于2024年3月19日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.31.575774 doi：Biorxiv Preprint
靶向GD2-阳性肿瘤的药物缀合物
抽象背景是神经节苷脂靶向的免疫疗法和抗体 - 药物结合物（ADC）在近年来表现出临床成功，但近年来尚未进行研究以开发抗GD2 ADC针对实体瘤。这是第一个分析在宽的细胞系中临床相关的抗GD2 ADC的细胞毒性活性的研究，其GD2表达不同及其在GD2-阳性固体癌的小鼠模型中的作用。方法是基于GD2特异性抗体CH14.18生成的抗GD2 ADC，该抗体批准用于治疗神经母细胞瘤和常用药物单甲基极氨基蛋白E（MMAE）或F（MMAF），通过Thiol-Maleimide cleachiol-Maleimide Chine偶联。抗体是在哺乳动物表达系统中产生的，并分析了其与GD2的特异性结合。与母体抗体相比，研究了小鼠ADC的抗原结合特性和ADC的生物分布。在神经母细胞瘤，神经胶质瘤，肉瘤，黑色素瘤和乳腺癌的GD2阳性和GD2阴性肿瘤细胞系中评估了ADC的细胞毒性作用。在B78-D14黑色素瘤和EL-4淋巴瘤合成小鼠模型中研究了它们的抗肿瘤作用。结果CH14.18-MMAE和CH14.18-MMAF ADC保留了母体抗体的抗原结合特性。在两种ADC的不同原点的细胞系中观察到细胞毒性作用对GD2表达水平的直接依赖性，对于GD2表达较高的细胞，IC50低于1 nm，对于GD2-阴性细胞没有细胞毒性效应。在分析的细胞系中，CH14.18- MMAF在过表达GD2的细胞中更有效，而CH14.18-MMAE在表达较低GD2水平的细胞中具有更突出的活性。与母体抗体相比，ADC在B78-D14黑色素瘤模型中具有相似的生物分布曲线，在注射后48小时时，肿瘤中的ID/G达到7.7％。与对照组相比，用CH14.18-MMAE或CH14.18-MMAF治疗的组平均肿瘤大小分别小的2.6倍和3.8倍。在EL-4淋巴瘤模型中也证实了抗GD2 ADC的抗肿瘤作用。结论这些发现验证了靶向神经节苷脂GD2在处理多种GD2表达实体瘤的ADC的潜力。
病例报告：成功治疗转移性视网膜母细胞瘤，中枢神经系统参与抗GD2免疫疗法，鞘内托托克省和全身化疗降低
与自体干细胞救援的高剂量化疗在转移性视网膜细胞瘤（RB）患者中的结局改善了。尽管有显着的进展，急性和长期副作用，尤其是在视觉障碍和癌症含量的患者中，但仍需要其他治疗选择。针对肿瘤相关的抗原GD2的单克隆抗体（mAb）具有相当大的关注。其他RB研究系列包括跟踪最小传播疾病（MDD），以及时干预中枢神经系统转移患者。我们介绍了两例双侧转移性RB病例，在降低强度的骨髓性化学疗法和自体干细胞移植（ASCT）之后，用抗GD2 MAB naxitamab和肠内topotecan进行了自动性干细胞移植（ASCT），用于CSF中检测到的MDD。患者在初次诊断后的10年和9年保持无病。虽然需要进行其他研究，但结果表明抗GD2 MAB和CNS定向化疗可能会改善长期结局并降低RB高危患者的细胞毒性。
制造过程中GD2 TRAC-CAR T细胞的代谢启动促进记忆表型，同时增强持久性
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年3月23日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.03.22.586207 doi：Biorxiv Preprint
智能天然气管网（IGG）战略
1 在本文中，SGN 将提出一个项目，分三个不同阶段在 RIIO-GD3 中实施智能天然气管网 (IGG) 技术。每个阶段都与 GD2 中正在推进的其他项目或 SGN 的 GD3 商业计划中提出的其他项目相关联或依赖这些项目。第 1 阶段将使用 IGG 技术升级 GD2 远程压力管理价格控制可交付成果 (PCD) 交付的 265 个站点中的 207 个，需要 207 次干预，成本相当于 260 万英镑。第 2 和第 3 阶段与 SGN 的 GD3 提案相关联，该提案旨在在伦敦南部和东南部安装远程压力管理 (RPM) 系统 (SGN-GD3-EJP-DST-009)。如果这些提案的资金获得批准，SGN 将考虑将这些站点升级到 IGG，总共需要 437 次干预，项目成本总计 450 万英镑。整个 IGG 提案将寻求 710 万英镑的补贴来促进 644 项干预措施。
基质骨髓成纤维细胞和间充质干细胞支持急性髓样白血病细胞，并促进耐药性
图2人骨髓（BM）中不同间充质干细胞（MSC）种群的空间分布和身份。人类BM包含许多不同的MSC种群，这些群体显示了细胞表面标记的亚集特异性组合的表达。这些差异反映在其BM内的时空组织中。造成支持的MSC主要定位于正弦/血管壁ne中，调节造血干细胞（HSC）/造血的干细胞和祖细胞和祖细胞（HSPC）的quiescct和差异。在人类BM中已经确定了许多其他人群；但是，它们在造血微环境中的特定功能尚不清楚。在此图中，我们基于最常见的细胞表面标记突出显示MSC种群。CD，分化簇； CXCL12，C - X - C型趋化因子配体12; gd2，dialoganglioside gd2; HS（P）C，造血茎（和祖细胞）细胞； LEPR，瘦素受体； PDGFRα，血小板衍生的生长因子受体α； PDGFRβ，血小板衍生的生长因子受体β。使用biorender.com
戈谢病综述
戈谢病 (GD) 是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症，由 β-葡萄糖脑苷脂酶 (GCase) 缺乏引起。这种缺乏会导致巨噬细胞中底物葡萄糖神经酰胺 (GlcCer) 的积累，最终导致各种并发症。在其三种类型中，GD2 尤为严重，神经系统受累。目前的治疗方法，例如酶替代疗法 (ERT)，对 GD2 和 GD3 无效，因为它们无法穿过血脑屏障 (BBB)。其他治疗方法，例如基因或伴侣疗法仍处于实验阶段。此外，GD 治疗费用昂贵，并且可能有一定的副作用。2020 年，基于信使 RNA (mRNA) 的 COVID-19 疫苗的成功使用引发了人们对基于核酸的疗法的兴趣。值得注意的是，mRNA 技术还为蛋白质替代提供了一种新方法。此外，自扩增 RNA (saRNA) 技术显示出良好的前景，有可能以较低的剂量产生更多的蛋白质。本综述旨在探索一种经济有效的基于 mRNA/saRNA 的 GD 治疗方法的潜力。使用 GCase-mRNA/saRNA 作为蛋白质替代疗法可以为改善生活质量和延长 GD 患者的寿命提供一个新且有希望的方向。
衰减加速因子保护人类肿瘤细胞
Diaialoganglioside GD2在包括神经母细胞瘤和黑色素瘤在内的各种人类肿瘤类型中表达。3F8结合后，对GD2的鼠单克隆抗体（MAB），神经母细胞瘤和某些黑色素瘤对通过人的补体杀死很敏感，而某些甲虫则不是。研究了补体介导的细胞毒性中这些差异的基础机制，将补体不敏感的黑色素瘤细胞系与衰减加速因子（DAF）的表达进行了比较，衰减加速因子（DAF），一种膜调节蛋白，一种保护血细胞，可保护血液细胞免受自动补体攻击。虽然DAF在神经母细胞瘤中是无法检测的，但它以补充不敏感的素瘤存在。当DAF的功能被抗DAF MAB阻断时，C3的摄取和补体介导的液位黑色素瘤系的裂解显着增强。f（ab'）2个碎片在增强裂解方面与完整的抗DAF mAb一样有效。DAF阴性和DAF阳性黑色素瘤细胞系对Cobra毒液因子处理的血清对被动裂解具有相当抗性。数据表明，在某些肿瘤中，DAF活动解释了它们对涉及杀害的抵抗力。通过阻止DAF功能来使这些细胞对这些细胞的敏感性的能力可能暗示免疫疗法。