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环状肽抑制剂稳定GQ/11异三聚体
异三聚体G蛋白在细胞信号传导中起着核心作用，充当可切换的分子调节剂。因此，控制G蛋白活性的药理剂对于促进我们对该信号转导系统的理解至关重要。天然二肽FR900359（FR）和YM-254890（YM）是两个高度特异性且广泛使用的异三聚体GQ/11蛋白的抑制剂。传统上，这些化合物通过防止GTPase和Gα亚基的α-螺旋结构域的分离来抑制GDP解离。在这项工作中，我们确定了与异源三聚体G11结合的FR和YM的高分辨率晶体结构，并用它们来解释它们有效抑制G蛋白信号传导的分子基础。值得注意的是，我们的数据表明，FR和YM也充当Gα和Gβ亚基之间界面的稳定剂，充当稳定整个异质三聚体的“分子粘合剂”。我们的结果揭示了未识别的机械特征，这些特征解释了活细胞中FR和YM如何有效地钝化GQ/11信号传导。
Rho-kinase抑制剂恢复糖尿病肾脏疾病中的肾小球脂肪酸代谢
在糖尿病肾脏中激活了小的GTPase Rho及其效应子Rho-kinase（Rock），最近的研究十年表明，岩石信号传导是糖尿病肾脏疾病进展的一种积分途径。我们以前识别了岩石（岩石）在脂肪酸代谢中的岩石1的独特作用。但是，药理学干预对Rock1的影响尚不清楚。在本研究中，我们表明Y-27632对Rock1的抑制作用和Fasudil恢复了肾小球中的脂肪酸氧化。从机械上讲，这些化合物通过AMPK磷酸化和随后诱导PGC-1 a来优化脂肪酸利用率和氧化还原平衡。一项进一步的体内研究表明，Rock1的抑制抑制了肾小酸氧化相关基因表达的下调，而DB/DB小鼠的肾小球细胞中的线粒体片段化抑制了降低。这些观察结果表明，通过改善肾小球脂肪酸代谢的机制，Rock1可能是糖尿病肾脏疾病的有前途的治疗靶点。©2023 Elsevier Inc.保留所有权利。
回顾底物辅助催化：分子基础和生物学意义
底物辅助催化〜囊！是底物中的官能团有助于酶催化的过程。已证明了三种主要酶类别的代表：丝氨酸蛋白酶，GTPase和II型限制性核酸内切酶，以及溶菌酶和己糖1-磷酸尿液尿溶液转移酶。此外，对于许多其他酶，对SAC进行了基于结构的预测。SAC的例子包括自然存在的酶，例如II型限制性核酸内切酶以及包括丝氨酸蛋白酶的工程酶。在后一种情况下，底物的官能团可以代替被位于位置的诱变代替的催化残基。从蛋白质工程的角度来看，SAC提供了一种策略，以极大地改变酶底物的特异性甚至催化的反应。从生物学角度来看，SAC对某些酶的活性做出了重大贡献，并且可能代表催化剂进化中的功能性中间体。本综述着重于SAC的工程酶特异性和活性的进步，以及该现象的生物学意义。
CADTH 健康技术评论 Tecovirimat (Tpoxx)
Tecovirimat（以 Tpoxx 为品牌名称出售）是一种抗病毒疗法，加拿大已批准用于治疗体重至少 13 公斤的成人和儿科患者的天花疾病，这是基于实验室数据，该数据表明动物研究和人类安全性研究证明该药物对正痘病毒有效。Tecovirimat 的作用机制是抑制成熟并防止病毒颗粒释放和扩散到其他细胞。Tecovirimat 可抑制正痘病毒 VP37 蛋白的活性并阻断 VP37 与细胞 Rab9 GTPase 和 TIP47 的相互作用，从而阻止形成具有流出能力的包膜病毒体，而病毒在细胞间和长距离传播过程中必不可少。3 Tecovirimat 是一种 200 毫克口服胶囊。对于体重超过 40 公斤的患者，批准的天花治疗剂量为 600 毫克（三粒 200 毫克胶囊），每日口服两次，持续 14 天。对于体重低于 40 公斤但高于 13 公斤的患者，也可以根据体重调整剂量。3 一些司法管辖区正在考虑替代剂量和治疗持续时间。
淀粉样蛋白-β前体蛋白代谢产物在脑头畸形和自闭症谱系障碍中的应用
淀粉样蛋白β前体蛋白（APP）蛋白水解的代谢产物可能是自闭症谱系障碍（ASD）的大脑过度生长的基础。我们发现了APP代谢产物（总应用，分泌的（S）APPα和ASD儿童血浆和脑组织中的α-分泌酶Adamalysins）。在这篇综述中，我们重点介绍了支持APP代谢物在ASD中对脑头的潜在贡献的几种证据。首先，APP出现在皮质生成早期，将应用程序置于加速神经元和神经胶质生长的主要位置。APP代谢产物在神经炎症中被上调，这是ASD过度脑生长的另一个潜在促进者。APP代谢物似乎直接影响转化信号通路，这些信号通路与综合症ASD的单基因形式有关（脆弱的X综合征，PTEN，结核性硬化症复合物）。最后，调节APP表达的APP代谢产物和MicroRNA可能会通过PI3K/AKT/MTOR/MTOR/RHO GTPase途径上的ERK受体激活来导致ASD脑过度生长，特别是白质增加，有助于髓鞘形成。
rab6介导的突触囊泡前体的极化转运对于建立神经元极性和脑形成至关重要
神经元是由单个轴突和多个树突组成的高度极化细胞。轴突 - 树突极性对于正确的组织形成和脑功能至关重要。细胞内蛋白转运在神经元极性的建立中起重要作用。但是，极化运输的调节机制尚不清楚。在这里，我们表明Rab6是一种针对细胞内囊泡传统调节的小GTPase，在神经元极化和脑发育中起着关键作用。中枢神经系统特异性RAB6A/B双敲除（RAB6 DKO）两性的小鼠均表现出新皮质和小脑的严重发育不良。在Rab6 DKO新皮层中，神经元的轴突延伸受损会导致中间区发育不全。在体外，从性别中培养的神经元中Rab6a和Rab6b的缺失会导致与高尔基体相邻的突触囊泡前体（SVP）的异常积累，从而导致轴突延伸中的缺陷和Axon -Axon -dendrite Polarity的丧失。此外，Rab6 DKO会导致神经元中溶酶体的显着膨胀。总体而言，我们的结果表明，RAB6介导的SVP的极化转运对于神经元极化和随后的脑形成至关重要。
伤寒毒素从伤寒沙门氏菌感染细胞中分选和胞吐运输
摘要伤寒毒素是伤寒沙门氏菌（人类伤寒的病因）的重要毒力因子。这种毒素具有不寻常的生物学特性，因为它仅在宿主细胞内时才由伤寒沙门氏菌产生。一旦合成，毒素就会分泌到含有沙门氏菌的液泡腔中，然后通过囊泡载体中间体将其运输到细胞外空间。在这里，我们报告了伤寒毒素分选受体和细胞机制成分的鉴定，这些细胞机制将毒素包装到囊泡载体中并将其输出到细胞外空间。我们发现阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体充当伤寒毒素分选受体，并且外壳蛋白 COPII 和 GTPase Sar1 介导其包装到囊泡载体中。伤寒毒素携带者的形成需要伤寒沙门氏菌所含液泡的特定环境，而该环境由其 III 型蛋白分泌系统的特定效应物的活动决定。我们还发现 Rab11B 及其相互作用蛋白 Rip11 控制伤寒毒素携带者的细胞内运输，以及 SNARE 蛋白 VAMP7、SNAP23 和 Syntaxin 4 控制其与质膜的融合。伤寒毒素选择特定的细胞机制将其运输到细胞外空间，这说明了外毒素在细胞内病原体环境中发挥其功能的显著适应性。
CRISPR/CAS9介导的屏幕确定早期浆细胞分化的决定因素
Results: Among known genes whose deletion preferentially or mostly affected plasmablast formation were the transcription factors Prdm1 (BLIMP1), Irf4 and Pou2af1 (OBF-1), and the Ern1 gene encoding IRE1a, while deletion of XBP1, the transcriptional master regulator that speci fi es the expansion of the secretory program in plasma cells, had no effect.由ERN1缺失引起的缺陷浆形形成无法通过XBP1的活跃的，拼接的形式来挽救其处理取决于IRE1A的下游和下游，这表明在早期的血浆细胞分化中，IRE1A在XBP1独立于XBP1独立于XBP1。此外，我们刚鉴定出涉及NF-KB信号传导（NFKBIA），囊泡Traffiffiffiffiking（ARF4，PERB）和表观遗传调节剂的几个基因，这些基因构成了NURD COMPLEX（HDAC1，MTA2，MBD2）的一部分。ARF4的缺失，ARF4是Copi囊泡形成所需的小GTPase，浆膜形成受损和抗体分泌阻塞。HDAC1缺失后，浆质分化始终降低约50％，而密切相关的HDAC2基因的缺失无效。HDAC1敲除导致控制浆细胞与B细胞身份的拮抗转录因子的强烈扰动蛋白表达（通过降低IRF4和Blimp1以及增加Bach2和Pax5）。
线粒体通透性过渡决定了造血前体的细胞身份转换时线粒体成熟
线粒体通透性过渡孔（MPTP）是一个超分子通道，可调节跨cristae膜的溶质交换，在线粒体功能和细胞死亡中具有执行作用。MPTP对正常生理学的贡献仍然存在争议，尽管证据表明在区分祖细胞中的线粒体内膜重塑中MPTP。在这里，我们证明对MPTP电导的严格控制形成了代谢机制，因为细胞向造血身份转移。经历了内皮到山摩托型过渡（EHT）的细胞紧密控制MPTP的主要调节元件。在EHT期间，在造血性承诺之前，成熟的动脉内皮限制了MPTP活性。在细胞身份过渡后，MPTP电导恢复。在用NIM811治疗的子宫治疗中，NIM811是一种分子，该分子阻止了MPTP对通过环蛋白D（CYPD）开放的敏化，在造血前胞菌中扩增氧化磷酸化（OXPHOS），并增加了Embryo中造血性的造血性。此外，分化多能干细胞（PSC）在CYPD基因敲低PPIF后，更大的线粒体Cristae和造血活性的组织更大。相反，OPA1的敲低是适当的Cristae结构至关重要的GTPase，会诱发Cristae不规则性并损害造血。这些数据阐明了一种调节造血前体中线粒体成熟的机制，并强调了MPTP在获得造血命运中的作用。
使用 CRISPR/Cas9 删除 ICAM-1 可保护大脑免受
细胞间粘附分子-1 (ICAM-1) 被认为是神经炎症反应的启动子，可导致神经退行性以及认知和感觉运动障碍，出现在包括创伤性脑损伤 (TBI) 在内的几种病理生理条件下。然而，ICAM-1 介导的白细胞粘附和迁移的潜在机制及其与 TBI 后神经炎症和功能障碍的联系仍然不清楚。在这里，我们假设阻断 ICAM-1 会减弱白细胞向大脑的迁移并促进 TBI 后的功能恢复。实验性 TBI 是在雄性和雌性野生型和 ICAM-1 − / − 小鼠中通过液体冲击伤 (25 psi) 体内诱发的，并在人脑微血管内皮细胞 (hBMVEC) 中通过拉伸伤 (3 psi) 体外诱发的。我们用 ICAM-1 CRISPR/Cas9 处理 hBMVEC 和动物，并进行了几项生化分析，并证明 CRISPR/Cas9 介导的 ICAM-1 缺失可通过减弱 paxillin/黏着斑激酶 (FAK) 依赖性 Rho GTPase 通路来减轻血脑屏障 (BBB) 损伤和白细胞向脑迁移。为了分析功能结果，我们使用了一组行为测试，其中包括 TBI 后的感觉运动功能、心理压力分析以及空间记忆和学习。总之，这项研究可以确定 ICAM-1 的缺失或阻断在转变为针对 TBI 病理生理学的新型预防方法方面的重要性。