COVID-19大流行强调了对创新疫苗技术和治疗学的关键需求。分子胶水促进蛋白质蛋白质相互作用的小分子对其在疫苗制剂,癌症药物发育和心血管疾病治疗中的潜在应用引起了重大兴趣。这项全面的综述探讨了疫苗技术的多种景观,从mRNA和蛋白质亚基疫苗到病毒载体和基于核酸的疫苗,并阐明了分子胶水可以提高其效率。此外,它深入研究了癌症药物发育和心血管疾病疗法的新兴领域,强调了分子胶在靶向涉及这些疾病的蛋白质蛋白质相互作用中的作用。通过检查基于分子胶的方法的分子机制,最新进步以及未来的前景,这篇综述提供了对它们在打击感染性疾病,癌症和心血管疾病中的变革潜力的透彻理解。
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分子胶代表了一种创新的药物类别,可实现以前不可能的蛋白质蛋白质相互作用,但是它们的理性设计仍然具有挑战性,这一问题准确的三元复合物建模可以显着解决。在这里,我们提出了YDS-Ternoplex,这是一种新型的计算方法,可以通过在推断过程中纳入增强的采样电感偏置来准确预测分子胶水介导的三元复合物结构,从而增强AlphaFold 3型模型。我们在五种不同的测试用例中展示了YDS-andOplex的功能,包括基于E3连接酶的系统(VHL:CDO1和CRBN复合物,具有MTOR-FRB,NEK7和VAV1-SH3C)和非E3连接酶复合物(FKBP12:MTOR-FRB)。与实验结构相比,该模型的RMSD值低至1.303Å,可实现出色的准确性,并成功预测了训练数据中不存在的新型蛋白质蛋白接口。值得注意的是,在FKBP12:MTOR-FRB情况下,YDS-Ternoplex正确预测了一种新颖的接口配置,而不是默认为训练数据中存在的已知相互作用,表明了强大的概括能力。我们的结果表明,通过电感偏差对推理过程的战略增强可以显着提高三元复合物预测的准确性,从而有可能加速以前不可用靶标的分子胶治疗剂的发展。
摘要:靶向蛋白质降解 (TPD) 是一种新兴的治疗方法,用于选择性消除与疾病相关的蛋白质。虽然分子胶水降解剂表现出类似药物的特性,但它们的发现传统上是偶然的,并且通常需要事后合理化。在这项研究中,我们展示了使用粘合部分合理设计分子胶水降解剂的方法。通过将化学粘合部分附加到几种小分子抑制剂上,我们成功地将它们转化为降解剂,从而无需特定的 E3 泛素连接酶募集剂。具体而言,我们发现将疏水性粘合部分整合到细胞周期依赖性激酶 12 和 13 (CDK12/13) 双重抑制剂中可以募集 DNA 损伤结合蛋白 1 (DDB1),从而将高分子量二价 CDK12 降解剂转化为有效的单价 CDK12/13 分子胶水降解剂。我们还展示了将半胱氨酸反应弹头连接到 BRD4 抑制剂上,通过招募 DDB1 和 CUL4 相关因子 16 (DCAF16) E3 连接酶将其转化为降解剂。
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本研究针对从尼日利亚贝努埃州马古迪大都市乌鲁库姆市场获得的鲶鱼骨生产胶水进行了研究。鲶鱼是从马古迪的乌鲁库姆市场购买的,经过加工,用锤子将鱼骨打碎,然后使用标准方法分析鲶鱼骨胶水生产的质量指标。水分含量质量指标结果的最大偏差为 (1.115),pH 值最小为 (- 0.090),密度的最大偏差为 (0.431),粘度最小指标为 (-20.90),灰分含量质量指标偏差为 (0.560)。标准胶水质量指标值与生产胶水获得的值之间的比较。制备的胶水比标准胶水酸性更强,密度更大,粘度更低(流动性更差),含水量更多,灰分更多。不同含水量对鲶鱼骨制备胶水质量指标的影响结果显示,不同含水量对鲶鱼骨制备胶水质量指标水分含量的影响平均值(x)值为(20.08),pH值平均值(x)值为(5.92),密度平均值(x)值为(2.174),粘度平均值(x)值为(51.56),质量指标灰分平均值(x)值为(3.14)。总体而言,鲶鱼胶具有良好的粘合力,对用户有价值。
•像生理化学空间这样的药物•由于与一个或两个单个伴侣的结合弱•通过强烈依赖蛋白质表面的选择性•效果不会被钩效应
沙利度胺及其衍生物是强效的癌症治疗药物,也是最容易理解的分子胶降解剂 (MGD) 之一。这些药物选择性地重新编程 E3 泛素连接酶 cereblon (CRBN),使靶蛋白被泛素-蛋白酶体系统降解。MGD 在 E3 连接酶表面产生新的识别界面,参与诱导的蛋白质-蛋白质与新底物的相互作用。对其作用机制的分子洞察为通过特定的识别基序 G 环与大量靶标进行接触提供了令人兴奋的机会。我们的分析表明,目前基于 CRBN 的 MGD 原则上可以识别人类蛋白质组中超过 2,500 种包含 G 环的蛋白质。我们回顾了在调整 CRBN 与其 MGD 诱导的新底物之间的特异性方面的最新进展,并推断出一组控制这些相互作用的简单规则。我们得出结论,合理的 MGD 设计工作将能够选择性降解更多的蛋白质,从而将这种治疗方式扩展到更多的疾病领域。
