1 Biomarin Pharmaceutical Inc.,美国加利福尼亚州诺瓦托; 2以色列特拉维夫萨克勒医学院血栓形成与止血研究所Amalia Biron研究所; Sheba医疗中心,以色列的Tel Hashomer; 3昆士兰州血友病中心,癌症护理服务,皇家布里斯班和妇女医院,昆士兰州大学,澳大利亚昆士兰州布里斯班大学; 4夏洛特·麦克斯克·约翰内斯堡学术医院,南非约翰内斯堡大学分子医学和血液学系,夏洛特·麦克斯·约翰内斯堡学术医院,血友病综合护理中心4;南非约翰内斯堡; 5美国俄亥俄州哥伦布市的全国儿童医院和俄亥俄州立大学医学院的血液学,肿瘤学和BMT司; 6牛津大学牛津大学生物医学研究中心,牛津大学医院NHS基金会信托基金会,英国牛津大学牛津生物医学研究中心,牛津血友病和血栓形成中心6;英国牛津大学牛津大学的拉德克利夫医学系; 7血友病和血栓形成中心,科罗拉多大学医学院,美国科罗拉多州Aurora; 8 Angelo Bianchi Bonomi Helemophilia和血栓形成中心,Fondazione Istituto di Ricovero E Cura E Carattere Sciente(IRCCS)CA'Granda ospedale Maggiore Policliclinico,病理生理学和植物学系,米兰,米兰,米兰,帕特里斯大学, 9美国加利福尼亚州戴维斯分校的血友病治疗中心,美国加利福尼亚州萨克拉曼多; 10伦敦,南安普敦大学医院和美国国家医疗研究所临床研究机构,英国南安普敦; 11 UNC血液研究中心,北卡罗来纳大学,美国北卡罗来纳州教堂山
a 意大利巴里阿尔多莫罗大学急诊科和器官移植科、内科、内分泌科、男科和代谢性疾病科 b 意大利罗马第一大学圣安德烈医院临床和分子医学系内分泌科 c 意大利费拉拉大学医学科学系内分泌和内科科 d 意大利巴里 IRCCS “ Giovanni Paolo II ” 肿瘤研究所肿瘤医学科 e 意大利巴里阿尔多莫罗大学生物医学科学和人体肿瘤学系 f 意大利贝加莫 Humanitas Gavazzeni 肿瘤医学科 g 意大利弗利 Pierantoni-Morgagni 医院内分泌科 h 意大利米兰 Ca ' Granda Ospedale Maggiore Policlinico IRCCS 基金会内分泌和糖尿病科 i 企业糖尿病临床网络糖尿病诊所- 拉韦纳内科部 - AUSL Romagna,拉韦纳,意大利 j 临床药理学和药物遗传学科,临床和实验医学系,比萨大学,意大利 k 姑息治疗科,Istituti Clinicali Scientifici Maugeri SPA SB,IRCCS (PV),意大利 l 肿瘤内科,IRCCS Ospedale Sacro Cuore Don Calabria di Negrar,维罗纳,意大利 m 糖尿病学和营养科,医学专科部,ASL Roma 1 – S. Spirito 医院,罗马,意大利 n 外科、肿瘤学和口腔科学系,医学肿瘤科,巴勒莫大学,意大利 o 糖尿病学、内分泌学和代谢性疾病服务,ATS Sardegna - ASSL Carbonia-Iglesias,意大利 p 内分泌学和代谢性疾病科,AO SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo,亚历山德里亚,意大利
1萨皮恩扎大学转化与精密医学系血液学,意大利罗马00161; mc.molinari91@gmail.com(m.c.m.); giulia.proietti@uniroma1.it(g.p。); pepe@bce.uniroma1.it(s.p。)2临床试验部的设计和分析,科学局,IRCS Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli,00168,意大利罗马; diana.giannarelli@gmail.com 3国家全球卫生中心,伊斯蒂托图超级卫生中心,意大利罗马00161; clementina.galluzzo@iss.it(c.m.g.); roberta.amici@iss.it(r.a.); silvia.baroncelli@iss.it(s.b。)4帕多亚大学医学系血液学和临床免疫学部门,意大利帕德娃35122; andrea.visentin@unipd.it(a.v.); livio.trentin@unipd.it(l.t。)5 ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda,20162年意大利米兰; annamaria.frustaci@ospedaleniguarda.it(a.m.f.); Alessandra.tedeschi@ospedaleniguarda.it(A.T。)6佩鲁吉亚大学血液学和血液学研究中心和意大利佩鲁吉亚06129的圣玛丽亚·德拉·德拉·米斯特里科迪亚医院; paolo.sportoletti@unipg.it(P.S.); fimena.defalco@unipg.it(f.d.f.)7分子生物技术与健康科学系,美国大学血液学系,A.O.U。cittàdellasalute e della scienza di Torino,意大利10125年; candida.vitale@unito.it(c.v.); marta.coscia@unito.it(M.C。)8血液学单位,Fondazione Irccscàgrandaospedale maggiore Policlinico,20122年米兰,意大利; gianluigi.reda@hotmail.it(G.R.); veronica.mattiello@policlinico.mi.it(v.m。)9 Cosenza,Cosenza的血液学单位AO和Calabria大学的药房,健康与营养科学系,意大利87036 Rende; massim.gentile@tiscali.it 10部门血液肿瘤学,Azienda Ospedaliera pugliese-ciaccio,88100,意大利卡坦扎罗; leluc13@alice.it 11血液学和干细胞移植单元,Ospedale oncologico A. Businco,Arnas“ G.brotzu”,09134 Cagliari,意大利; roberta; murru@tiscali.it 12血液学单位,干细胞移植,大学校园Bio-Medico,00128,Rome,ITALIA,ITALIA,ITALIIA; luca.barabino@hotmail.com 14 Azienda policlinico umberto i,00161罗马,意大利;: +39-06-499741;传真: +39-06-44241984†这些作者对这项工作也同样贡献。
*通讯作者(kat35@cam.ac.uk,+44 1223 766 556)1临床神经科学系,剑桥大学,剑桥大学,英国2号剑桥大学,剑桥大学,UK剑桥大学,英国3英国痴呆症研究所,剑桥大学,剑桥大学,剑桥大学4. and Medicine, INM-7, Forschungszentrum Jülich, Jülich, Germany 6 Neurology, Department of Neurological and Vision Sciences, ASST Spedali Civili, Brescia, Italy 7 Dementia Research Centre, Department of Neurodegenerative Disease, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK 8 Department of Neurology, Erasmus Medical Centre, Rotterdam, Netherlands 9阿尔茨海默氏病和其他认知疾病部门,神经病学服务,医院,d'uskespitunsd'unguseciónsBioMèdiquesAugust pi i Sunyer,巴塞罗那大学巴塞罗那大学,巴塞罗那大学10 clinique InterdifcipernairedeMémoire,Département,Département,Départementand de de de de de quecine,de quebique and chudquébecebecineand chudquébecebecine,dequébecnecneand chudquébebecebec。加拿大QC大学拉瓦尔大学11神经生物学,护理科学与社会系; Center for Alzheimer Research, Division of Neurogeriatrics, Bioclinicum, Karolinska Institutet, Solna, Sweden 12 Unit for Hereditary Dementias, Theme Inflammation and Aging, Karolinska University Hospital, Solna, Sweden 13 Fondazione Ca' Granda, IRCCS Ospedale Policlinico, Milan, Italy 14 University of Milan, Centro Dino意大利米兰法拉利(Ferrari)15认知神经病学实验室,神经科学系,鲁文库文(Ku Leuven),比利时16神经病学服务局,卢文大学(Leuven),比利时17 Leuven Brain Institute,Ku Leuven,Ku Leuven,Belgium 18,Belgium 1845 Biogipuzkoa健康研究所,神经科学区,神经退行性疾病组,20014年,西班牙圣塞巴斯蒂安。46 Center for Biomedical Research in Neurodegenerative Disease (CIBERNED), Carlos III Health Institute, Madrid, Spain 47 Neurology Unit, Department of Clinical and Experimental Sciences, University of Brescia, Brescia, Italy 48 MRC Cognition and Brain Science Unit, Department of Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge, UK
1 哈佛大学遗传学系,马萨诸塞州波士顿,2 哈佛医学院波士顿儿童医院血液学/肿瘤学分部,马萨诸塞州波士顿,3 哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所儿科肿瘤学系,马萨诸塞州波士顿,4 麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所,马萨诸塞州剑桥,5 米兰大学临床科学与社区系,IRCCS Ca'Granda Foundation Maggiore Policlinico 医院,意大利米兰,6 牛津大学 MRC Weatherall 分子医学研究所,英国牛津,7 牛津大学 MRC Weatherall 分子医学研究所 MRC 分子血液学部,英国牛津,8 牛津大学医院 NHS 基金会信托牛津遗传学实验室,英国牛津,9 NIHR 牛津生物医学研究中心和 BRC/NHS 转化分子诊断中心,约翰拉德克利夫医院,英国牛津,10 牛津大学医院 NHS 基金会血液学系Trust,牛津,英国 # 通讯作者 摘要 启动子近端暂停的 RNA 聚合酶 II (Pol II) 的控制释放进入生产性延长是基因调控的重要步骤。然而,对 Pol II 暂停进行功能分析很困难,因为调节暂停释放的因素几乎都是必需的。在这项研究中,我们在与 HBB 突变无关的 β-地中海贫血患者中发现了 SUPT5H(编码 SPT5)的杂合功能丧失突变。在健康人类细胞的红细胞生成过程中,细胞周期基因在从祖细胞到前体的转变中高度暂停。当通过 SUPT5H 编辑重现致病突变时,Pol II 暂停释放被全面打乱,从祖细胞到前体的转变被延迟,其特点是红细胞特异性基因表达和细胞周期动力学出现短暂滞后。尽管存在这种延迟,细胞仍会终末分化,细胞周期相分布也会恢复正常。因此,阻碍暂停释放会扰乱红细胞生成过程中关键转变处的增殖和分化动力学,揭示了 Pol II 暂停在细胞周期和分化之间的时间协调中的作用。 简介 细胞分化是一个严格调控的多步骤过程,需要细胞类型特异性基因表达程序中的几种转变。因此,转录的精确调控是控制基因表达的关键步骤,是细胞分化的基础 (Young 2011; Lee and Young 2013; Jonkers and Lis 2015)。RNA 聚合酶 II (Pol II) 暂停
a 乌迪内大学医学系(DMED),乌迪内 33100,意大利 b 阿维亚诺肿瘤学参考中心 (CRO),IRCCS,阿维亚诺 33081,意大利 c 乌迪内大学医学系医学肿瘤学诊所,IRCC OSPEDALE POLICLINICO SAN MARTINO,GENOVA,ITALY D 16132,ISTITUTO NAZIONALE TUMORI,IRCCS,FONDAZIONE G. PASCALE,NAPOLI 80131,ITALY ENAPERITY e II II II II II II II II II II II II II IIRE,NAPIRE,NAPILE,NAPERITY,NAPERITY,NAPIRE,NAPILE,NAPILE,NAPILE,NAPILE,NAPIRE,NAPIRE,NAPILE,NAPILE,napluty圣拉菲尔大学,米拉诺,20132年,意大利G妇产科单位,IRCCS San Raffaele科学研究所,米兰,20132年,意大利H肿瘤学部门 - 纳帕尔大学临床医学和外科系,纳帕利大学纳帕利II “ IRCCS,ROMA 00168,意大利J padova大学肿瘤学和胃肠病学系35122,意大利K肿瘤学2,威尼托肿瘤学研究所IOV-IRCCS,PADOVA,35128 ,Genova大学医学院,Genova 16132,意大利o泌尿外科和妇科系,Istituto Nazionale肿瘤IRCCS“ Fondazione G. Pascale”,Napoli 80131,意大利possology oppedaliero-Univeria Qunia qorena q. napoli 80131,意大利p摩德纳(Modena)和雷吉奥·艾米利亚(Reggio Emilia),意大利摩德纳41124 R romagnolo irccs iStituto romagnolo per lo Studio dei肿瘤 (IRST) “Dino Amadori”,意大利梅尔多拉 47014 s 实验和临床药理学部门,阿维亚诺肿瘤学参考中心 (CRO) IRCCS,阿维亚诺 33081,意大利 t 分子医学和医学生物技术系,那不勒斯费德里科二世大学,那不勒斯 80131,意大利 u 临床病理学部门,圣乔瓦尼·阿多洛拉塔医院,罗马 00184,意大利 v 米开朗基罗基金会,米兰 20121,意大利 w 分子肿瘤学部门,阿维亚诺肿瘤学参考中心 (CRO) IRCCS,阿维亚诺 33081,意大利
一家心血管外科诊所,系大学心脏中心弗里布尔格·巴德·克罗辛根(Freiburg Bad Krozingen),大学诊所弗雷堡,德国弗雷堡,德国B弗莱堡B医学学院,阿尔伯特·路德维希大学弗里布尔格,德国弗雷堡,德国c,德国c心血管外科系,c inirigna c Clinic florig froferia c。奥地利E杜普伊特伦-2大学医院心脏病学系,法国利多木斯,f Epimact,Inserm 1094&ird 270,利莫吉斯大学,limoges,法国G,坎帕尼亚大学转化医学科学系,“ L. ”一家心血管外科诊所,系大学心脏中心弗里布尔格·巴德·克罗辛根(Freiburg Bad Krozingen),大学诊所弗雷堡,德国弗雷堡,德国B弗莱堡B医学学院,阿尔伯特·路德维希大学弗里布尔格,德国弗雷堡,德国c,德国c心血管外科系,c inirigna c Clinic florig froferia c。奥地利E杜普伊特伦-2大学医院心脏病学系,法国利多木斯,f Epimact,Inserm 1094&ird 270,利莫吉斯大学,limoges,法国G,坎帕尼亚大学转化医学科学系,“ L.
我们感兴趣地阅读了Cron和Chatham 1的社论,提出了一种响应SARS-COV-2 Infection的细胞Kine Kine Storm综合征(CSS),因此,对于阻断炎性细胞因子的靶向方法可能作用可能作用。冠状病毒病2019(Covid-19)的近30%的患者患有严重的急性呼吸窘迫综合征,死亡率高2。在那些重症患者中,存在临床体征和症状以及实验室异常,这表明CSS是响应病毒感染的响应1。与成年人相反,Covid-19的小儿患者似乎有较轻的临床病程,无症状的SARS-COV-2感染可能经常3。然而,尽管很少有儿童,也可能发生严重的感染,而儿童重症监护病房的入院或高流量通风也可能发生。在最近的西班牙队列中,有60%的确认儿童感染需要住院4。COVID-19小儿传播路线包括与家人的密切接触,暴露于流行病地区或两者兼而有之。学校的沟通是一个可以迅速增强高度感染性病毒的传播的地方,意大利儿童可能已经在政府决定的学校锁定之前几周就暴露于SARS-COV-2感染。由于免疫失调及其免疫抑制治疗的免疫失调,包括糖皮质激素,包括便于疾病的抗病性抗炎药(Cdmard)和生物学DMARD(BDMARD),对患有自身免疫性或自身炎症性疾病的儿童引起了一些以感染风险增加的特征。调查然而,对SARS-COV-2感染的病理生理学的越来越多的知识在矛盾上支持了某些众所周知的抗疾病药物在严重的Covid-19 5中的有益作用。初步经验表明,与一般人群相比,SARS-COV-2接受BDMARD或CDMARD治疗的慢性关节炎的成年患者似乎并没有增加呼吸或威胁生命的并发症的风险。此外,在最近关于用CDMARD和/或BDMARD治疗的炎性肠病患者的另一份报告中,它们都没有受到复杂的SARS-COV-2相关肺炎7的影响。小儿风湿病学家肯定参与了与慢性护理和管理有关的决策。在这一艰难时期8中,据我们所知,尚无公开数据,但与患有Rheu Matatic疾病的儿童中SARS-COV-2感染的严重并发症的风险有关。为了研究Covid-19对用BDMARD治疗的风湿病患者的儿科患者的作用,有或没有CDMARD,请在我们的伦巴第米兰的小儿风湿病学诊所中编写问卷调查,并在意大利受影响最大的地区。该调查评估了患者的健康状况,直接接触受到COVID-19的影响的受试者,正在进行的DMARD治疗的修改以及在意大利COVID-19的早期爆发的早期爆发期间的潜在潜在疾病。所有患者均提供了知情同意,以用于科学目的使用个人和临床数据,并且没有患者拒绝参加。在2020年2月25日至4月14日之间,我们收集了接受BDMard治疗的儿童的数据,并紧随其后的是米兰的Asst Pini和Fondazione IrccsCàgrandaPoliclinico Hospitals。
我们感兴趣地阅读了Cron和Chatham 1的社论,提出了一种响应SARS-COV-2 Infection的细胞Kine Kine Storm综合征(CSS),因此,对于阻断炎性细胞因子的靶向方法可能作用可能作用。冠状病毒病2019(Covid-19)的近30%的患者患有严重的急性呼吸窘迫综合征,死亡率高2。在那些重症患者中,存在临床体征和症状以及实验室异常,这表明CSS是响应病毒感染的响应1。与成年人相反,Covid-19的小儿患者似乎有较轻的临床病程,无症状的SARS-COV-2感染可能经常3。然而,尽管很少有儿童,也可能发生严重的感染,而儿童重症监护病房的入院或高流量通风也可能发生。在最近的西班牙队列中,有60%的确认儿童感染需要住院4。COVID-19小儿传播路线包括与家人的密切接触,暴露于流行病地区或两者兼而有之。学校的沟通是一个可以迅速增强高度感染性病毒的传播的地方,意大利儿童可能已经在政府决定的学校锁定之前几周就暴露于SARS-COV-2感染。由于免疫失调及其免疫抑制治疗的免疫失调,包括糖皮质激素,包括便于疾病的抗病性抗炎药(Cdmard)和生物学DMARD(BDMARD),对患有自身免疫性或自身炎症性疾病的儿童引起了一些以感染风险增加的特征。调查然而,对SARS-COV-2感染的病理生理学的越来越多的知识在矛盾上支持了某些众所周知的抗疾病药物在严重的Covid-19 5中的有益作用。初步经验表明,与一般人群相比,SARS-COV-2接受BDMARD或CDMARD治疗的慢性关节炎的成年患者似乎并没有增加呼吸或威胁生命的并发症的风险。此外,在最近关于用CDMARD和/或BDMARD治疗的炎性肠病患者的另一份报告中,它们都没有受到复杂的SARS-COV-2相关肺炎7的影响。小儿风湿病学家肯定参与了与慢性护理和管理有关的决策。在这一艰难时期8中,据我们所知,尚无公开数据,但与患有Rheu Matatic疾病的儿童中SARS-COV-2感染的严重并发症的风险有关。为了研究Covid-19对用BDMARD治疗的风湿病患者的儿科患者的作用,有或没有CDMARD,请在我们的伦巴第米兰的小儿风湿病学诊所中编写问卷调查,并在意大利受影响最大的地区。该调查评估了患者的健康状况,直接接触受到COVID-19的影响的受试者,正在进行的DMARD治疗的修改以及在意大利COVID-19的早期爆发的早期爆发期间的潜在潜在疾病。所有患者均提供了知情同意,以用于科学目的使用个人和临床数据,并且没有患者拒绝参加。在2020年2月25日至4月14日之间,我们收集了接受BDMard治疗的儿童的数据,并紧随其后的是米兰的Asst Pini和Fondazione IrccsCàgrandaPoliclinico Hospitals。
1 Fondazione Istituto Sacra Famiglia ONLUS, Cesano Boscone, 20090 Milan, Italy; lmoderato@sacrafamiglia.org 2 Department of Brain and Behavioral Sciences, University of Pavia, 27100 Pavia, Italy; pierluigi.politi@unipv.it 3 IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi, ONLUS, 20148 Milan, Italy; mario.clerici@unimi.it (M.C.); msaresella@dongnocchi.it (M.S.)4 DIMES, School of Medicine, University of Bologna, 40126 Bologna, Italy; provvidenza.abruzzo2@unibo.it (P.M.A.); alessandra.bolotta3@unibo.it (A.B.); andrea.stoccoro@unipi.it (A.S.) 18 Associazione Spazio Asperger ONLUS, Centro Clinico CuoreMenteLab, 00141 Rome, Italy; davide.moscone@cuorementelab.it 19新生儿护理室,外科科学系,普里森研究所和新生儿科,大学医院,意大利Cagliari 09100; mumike153@gmail.com(M.M.); vafanos@tin.it(v.f。)); a.ghezzo@fondazionedanelli.org (A.G.) 5 Division of Gastroenterology, Azienda Ospedaliero-Universitaria Citt à della Salute e della Scienza di Torino, University of Turin, 10126 Turin, Italy; federico.balzola@usa.net 6 Scientific Institute of Research and Care Multimedica, 20138 Milan, Italy; piermario.biava@gmail.com 7 Department of Pediatric Surgery, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, 27100 Pavia, Italy; marcobrunero@hotmail.it 8 ECERI—European Cancer and Environment Research Institute, Square de Meeus 38-40, 1000 Bruxelles, Belgium; eburg@libero.it 9 Dipartimento Materno Infantile ASST, 27100 Pavia, Italy; alberto_chiara@ass-pavia.it 10病理生理学与移植系,米兰大学,20122年米兰,意大利米兰11自闭症中心,自闭症,卡托利亚大学布雷西亚大学,20139年,意大利米兰; luigi.croce@unicatt.it 12 National Research Council of Italy, Institute of Organic Synthesis and Photoreactivity (ISOF), 40129 Bologna, Italy; carla.ferreri@isof.cnr.it 13 Irccs基金会CA'Granda Maggiore Policlinico医院的观察和妇科系,20122年,意大利米兰; niccologiovannini@hotmail.com 14 Autism Research Unit, Villa Santa Maria Foundation, 22038 Tavernerio, Italy; enzo.grossi51@gmail.com 15 Adult Autism Centre DSM ASL Citt à di Torino, 10138 Turin, Italy; rokel2003@libero.it 16 RAISE Lab, Foundation COME Collaboration, 65121 Pescara, Italy; manzotti.andrea68@gmail.com 17医学遗传学实验室,转化研究系以及新的手术和医疗技术,PISA大学,意大利PISA 56126; lucia.migliore@unipi.it (L.M.20儿童神经病学和精神病学部门,IRCCS ISNB,S。Orsola-Malpighi医院,博洛尼亚大学医学与外科科学系,意大利博洛尼亚40138; antonia.parmeggiani@unibo.it 21 Milan Institute for health Care and Advanced Learning, 20124 Milano, Italy; dott.pasinvalentina@gmail.com 22 Universit à Telematica Pegaso, 80134 Napoli, Italy; monicaperotti@virgilio.it 23 Department of Biomedical Sciences, University of Cagliari, 09042 Cagliari, Italy; cristina.piras@unica.it 24 Unione Italiana Lotta alla Distrofia Muscolare UILDM, 35100 Padova, Italy; tizianatoso@gmail.com博士25生物膜研究所,生物能学和分子生物技术(IBIOM),意大利国家研究委员会,意大利70126,意大利Bari; r.vacca@ibiom.cnr.it 26 Institute for Biomedical Research and Innovation (IRIB), National Research Council of Italy, 98164 Messina, Italy; david.vagni@irib.cnr.it 27 Department of Pediatric, Moscati Hospital, 81031Aversa, Italy; dotvendemmia@libero.it 28 Scientific Institute, IRCCS Eugenio Medea, Via Don Luigi Monza 20, 23842 Bosisio Parini, Italy; laura.villa@lanostrafamiglia.it 29 Neonatal Intensive Care Unit, Azienda Ospedaliera Universitaria, 09042 Cagliari, Italy
