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认知表观遗传启动：利用组蛋白乙酰化记忆改善
多次研究发现，通过组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACI）治疗增加组蛋白乙酰化可以减轻记忆和挽救认知障碍，但其作用方式尚未完全理解。尤其是尚不清楚HDACIS在系统上应用和缺乏基因组靶标的选择将如何专门改善与内存相关的分子过程。这种特殊的山丘的一种理论称为认知表观遗传启动（CEP），根据该理论，HDACIS通过促进通过学习自身刺激的神经可塑性相关基因的表达来促进记忆。在这篇综述中，我们总结了支持CEP的实验证据，描述了HDACIS的新发现的靶向效应，并突出了药物诱导的CEP和自然发生的CEP之间的相似性。理解CEP的基本机制鉴于HDACIS作为认知增强剂的临床前前提很重要。
HDAC 抑制剂衍生物通过两种不同且可分离的机制诱导白血病细胞分化
急性髓系白血病 (AML) 是一种造血系统恶性肿瘤，包含不同的遗传亚型，但具有分化停滞的共同特征。在异常造血中，克服分化阻滞已成为一种有吸引力的治疗策略。在对遗传上不同的 AML 细胞系进行筛选时，观察到组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACis) 导致髓系分化标志物 CD11b 表达上调。这些导致细胞形态发生变化、增殖受阻和细胞周期停滞在 G1 期。为了深入了解这些化合物的作用机制，我们计划制备不含锌结合基序的无活性探针。然而，这些化合物出乎意料地仍然能够启动分化，尽管是通过不同的靶标和 G2 停滞。后续的 RNA 测序研究支持 HDACis 的分化表型，并强调了细胞周期调节激酶在探针分子中观察到的影响中的作用。我们随后发现这些化合物可抑制 Aurora A 和 GSK3α 激酶，表明它们有潜力成为 AML 分化治疗的治疗靶点。我们的工作支持了正确验证无活性工具化合物及其识别新靶点的潜力的重要性。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可减弱致命的大鼠肠粘膜损伤
几项研究表明，缺氧诱导因子1（HIF-1）在缺氧诱导的细胞屏障损伤中起关键作用（7,8）。HIF-1增加了红细胞生成素（EPO）的表达，保留内皮细胞中内皮一氧化氮合酶（ENOS）的含量，而细胞外信号调节激酶（ERK）激活ENOS激活ENOS以产生一氧化氮（NO）（NO）（NO）（9）。几项研究表明，eNOS产生的没有可以调节胃肠道粘膜血流并保护胃肠道免受损伤（10,11）。还报道了组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACIS）可以预防燃烧诱导的肠道屏障功能障碍（12）。2-甲基2戊酸（2m2p）和丙戊酸（VPA）都是HDACIS；它们的结构相似，但是2M2P的效果比VPA弱。先前的研究发现，乙酰组蛋白H3在K9（AC-H3K9）是反映组蛋白乙酰化水平的可靠指数（13）。Zonula occludens-1（ZO-1）是紧密连接（TJ）蛋白家族的代表性蛋白质，这是肠上皮屏障调节的主要因素。降低TJ蛋白表达和分布的变化在发生功能损害对肠上皮屏障的功能损害中起重要作用（14）。但是，很少有研究研究VPA诱导的NO是否参与增加肠粘膜血流（IMBF）并保护肠粘膜屏障。此外，据报道，HIF-1诱导的EPO可能会在
发现新型HIT化合物作为潜在的HDAC1抑制剂
组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）作为重要的表观遗传调节酶家族，与癌的发作和进展有关。因此，HDAC抑制已被证明是逆转与癌症相关的异常表观遗传变化的强大策略。然而，大多数发达的HDAC抑制剂（HDACIS）的非选择性概况导致出现各种副作用，从而限制了它们的临床效用。该证据为正在进行的研究旨在识别同工型选择性抑制剂提供了坚实的基础。在同工型中，HDAC1在选择性HDACIS设计的首选目标中尤其引起了人们的关注。因此，在本文中，我们开发了一个可靠的虚拟筛选过程，结合了不同的配体和基于结构的方法，以鉴定具有潜在的HDAC1抑制活性的新型基于苯甲酰胺的类似物。为此，首先根据80％的结构相似性与四个已知的基于苯甲胺基的HDAC1抑制剂，Mocetinostat，Entinostat，Entinostat，Taceadinaline和Chidamide进行了80％的结构相似性。我们包含的内部3D-QSAR模型，源自基于药效团的对准，然后被用作3D Query，以区分具有最高预测的HDAC1抑制活性的命中。所选的命中经过后续的基于结构的方法（诱导拟合对接（IFD），MM-GBSA计算和分子动力学（MD）模拟），以检索具有HDAC1活性位点结合亲和力最高的潜在化合物。总而言之，提出的计算方法可以提供此外，还考虑了选择一组富集的最佳药物样分子的硅网状特性和疼痛过滤。最后，六个排名最高的命中分子，CID_38265326，CID_56064109，CID_8136932，CID_55802151，CID_133901641和CID_18150975均可识别最佳稳定模式和绑定模式。IFD和MD结果合作证实了有希望的选定命中与HDAC1活跃位点中关键残基的相互作用。
引用本文：Abdallah DI、de Araujo ED、Patel NH、Hasan LS、Moriggl R、Krämer OH 等。药物化学在靶向 I 类组织学方面取得进展
组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 是一类锌 (Zn) 依赖性金属酶，负责表观遗传修饰。HDAC 主要与在 DNA 水平上调节基因表达的组蛋白有关。这种严格的调节由组蛋白和非组蛋白的乙酰化 [通过组蛋白乙酰转移酶 (HAT)] 和去乙酰化 (通过 HDAC) 控制，这些蛋白会改变 DNA 的卷曲状态，从而影响基因表达作为下游效应。在过去的二十年里，HDAC 得到了广泛的研究，并被应用于一系列疾病，其中 HDAC 失调与疾病的出现和进展密切相关 - 最突出的是癌症、神经退行性疾病、艾滋病毒和炎症性疾病。HDAC 作为这些生化途径的调节剂参与其中，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。本综述总结了为创造 HDAC 抑制剂 (HDACis)，特别是 I 类 HDAC 而做出的药物开发努力，重点关注这些抑制剂的药物化学、结构设计和药理学方面。
急性髓样白血病组蛋白脱乙酰基酶抑制剂靶向CD123/CD47阳性细胞，并在急性髓样白血病中反向化学耐药表
抽象的化学抗性可能是由于白血病干细胞（LSC）的存活率静止，对化学疗法反应或不反应于化学疗法，也不在AML细胞的内在或获得的耐药性上。在这里，我们发现在良好的LSC标记中，只有CD123和CD47与细胞系和患者样品之间的AML细胞化学敏性相关。进一步的研究表明，与父母细胞系相比，化学固定线中CD123 + CD47 +细胞的百分比显着增加。然而，在抗性细胞中，干性信号基因并未显着增加。相反，基因变化富含细胞周期和细胞存活途径。这表明CD123可以用作化学抗性的生物标志物，而不是AML细胞的茎。我们进一步研究了表观遗传因子在调节化学耐毒性白血病细胞存活中的作用。表观遗传药物，尤其是组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACIS），有效诱导化学耐药细胞的凋亡。此外，HDACI romidepsin在很大程度上反转了抗性细胞的基因表达和有效的靶向靶向并去除了异种移植AML小鼠模型中的化学耐药性白血病爆炸。更有趣的是，romidepsin优先靶向CD123 +细胞，而化学疗法药物ARA-C主要靶向快速生长CD123-细胞。因此，单独或与ARA-C结合使用romidepsin可能是化学耐药患者的潜在治疗策略。
引用本文：Sajad Goudarzi、Mohamad Vosough Ghanbari、Jalil Rohani、Razieh Ghodsi 和 Fatemeh B. Rassouli（2024 年 10 月 7 日）：开发新药
摘要成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATL) 存活率低，这凸显了对创新治疗药物的迫切需求。虽然已经记录了 HDACis 在几种血液系统肿瘤中的药代动力学，但关于其对抗 ATL 的活性的研究仍存在明显差距。鉴于缺氧会对淋巴瘤细胞产生不可预测的影响，本研究旨在首次评估 MS-275 和新型类似物在缺氧条件下对 ATL 细胞的毒性作用。进行了蛋白质-蛋白质相互作用和基因集富集分析，评估了 HIF1A 和下游靶标的表达，并对 MS-275 和新型类似物与 HIF-1 a 进行了分子对接。对于体外研究，首先合成 MS-275 的苯甲酰胺类似物，然后评估缺氧条件下 MT-2 细胞的活力。富集分析证实了 HIF-1 信号通路中枢基因的参与，火山图显示 HIF1A、GAL3ST1 和 CD274 过度表达。分子对接表明 MS-275 和 HIF-1 a PAS-B 结构域的类似物之间存在有利的相互作用。alamarBlue 测定结果表明 MS-275 和类似物显著 (p < 0.001) 降低了缺氧条件下 MT-2 细胞的活力。本研究结果有望开发针对缺氧引起的 ATL 变化的新药。
HDAC抑制剂CI-994在学习后通过促进突触和细胞内通信
长期记忆的形成依赖于突触可塑性，神经元活性依赖性基因转录和表观遗传修饰。多项研究表明，HDAC抑制剂（HDACI）治疗可以增强这些过程的各个方面，从而充当假定的认知增强子。但是，他们的作用方式尚未完全理解。特别是目前尚不清楚没有底物特异性的HDACIS的全身应用如何靶向促进记忆锻炼的途径。在这项研究中，我们探讨了由I级HDACI CI-994诱导的电生理，转录和表格响应，并结合了小鼠的上下文恐惧调节（CFC）。我们表明，CI-994 - 介导的记忆形成的改善伴随着增强的长期增强海马的增强，这是由CFC募集的大脑区域，而不是在Striatum中，而不是主要与恐惧学习有关的大脑区域。此外，使用大量和单细胞RNA测序的组合，我们发现，与CFC配对时，HDACI治疗在齿状Gyrus（dg）中尤其强烈地参与了海上校园中的突触可塑性基因表达。最后，使用DG神经元的染色质免疫沉淀 - 测序（CHIP-SEQ），我们表明需要进行HDACI应用和调节的组合作用，以引起增强剂增强剂hishancer His-Tone乙酰化在不足以改善内存性能的途径中。一起，这些结果表明，全身性HDACI给药放大了大脑区域特定过程，这些过程自然地通过学习诱导。
Cereno Scientific的HDACI CS014成功完成了其I期试验的第一部分，以单个上升剂量评估安全性（S
Cereno Scientific（NASDAQ First North：CRNO B）是一种创新的生物技术开创性治疗方法，可为患有罕见的心血管和肺部疾病的人延长和延长寿命，今天宣布，在没有任何安全性的健康志愿者的I阶段试验中，药物候选CS014已完成了这两个阶段的第一部分。CS014是一种新型的组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂，为罕见的疾病特发性肺纤维化（IPF）开发了疾病调整潜力。I期试验打算评估人类CS014的安全性，并分为两个部分 - 单个上升剂量部分（SAD）和多个上升剂量部分（疯狂）。审判的第二部分（MAD）目前正在根据计划中进行，预计将在2025年中期完成I期试验。HDACI CS014有可能改变IPF的治疗景观。候选药物CS014是一种新的化学实体，通过HDACI起作用，具有强大的血管重塑作用和疾病改良潜力，如临床前研究所见。通过临床前研究证明了HDACIS的潜力，包括在PAH动物模型中逆转肺血管的病理重塑和抗纤维化作用，以及在广泛的脉管系统中的体内抗直血栓作用。这些特性与特发性肺纤维化（IPF）的关键疾病机制保持一致，并满足了很大的未满足医疗需求。HDACI CS014具有安全性和功效概况，尽管IPF治疗当前，但仍与剩余的重要医疗需求一致。我们的CRO合作伙伴CTC在Uppsala进行的CS014 I期试验的第一部分探讨了30名患者的CS014单升口服剂量（SAD）的安全性，耐受性和药代动力学（PK）。该试验的第一部分已成功完成，结果表明CS014表现出可接受的安全性，支持其进一步的临床开发潜力。“我们对CS014阶段试验的进度感到满意，并热切期望其在2025年中的完成。成功完成单个上升剂量（SAD）部分提供了HDACI CS014的有利安全性的强烈初步验证。“我们认为，我们的新型HDACI CS014有可能成为满足罕见病IPF的高未满足临床需求的重要治疗。市场上有一个空隙，可用于安全且耐受良好的新型药物，其概况介绍了IPF疾病及其进展的潜在病理生理学。CS014的目标是成为一种安全，耐受性良好的口服药物，具有改善疾病的能力，因此具有巨大的市场潜力。第一阶段试验是一项开放标签的，旨在评估单个和多个上升口服的安全性，耐受性，药代动力学（PK）和药效动力学（PD）的旨在评估安全性，耐受性，药代动力学（PK）