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表征六种临床药物和饮食干预措施，在非肥胖CDAA-HFD小鼠模型和进行性纤维化模型
胆碱的L-氨基酸定义高脂肪饮食（CDAA-HFD）小鼠模型被广泛用于临床前代谢功能障碍 - 相关的脂肪性肝炎（MASH）研究。为了验证CDAA-HFD小鼠，我们评估了疾病的进展和对饮食和药理学干预的反应，该饮食和药理学干预措施，Lani-Branor，Ela Flanor，obeticholic Acid，Obeticholic Acid（OCA），Firsocostat和Resmetirom。疾病表型在C57BL/6J小鼠中进行的CDAA-HFD喂入3 - 20周，并使用MASLD人类接近评分（MHP）进行排名。semaglutide，lani纤维，伊拉纤维，OCA，FIFSOCOSTAT或RESMETIRIROM作为8 WK的治疗干预措施，在6周的CDAA-HFD喂养后开始。semaglutide和lani-branor作为9周的早期（预防性）治疗进一步评估，在CDAA-HFD饮食喂养后开始3周。此外，在6周CDAA-HFD喂养后，对8周的饮食干预（Chow逆转）的好处也具有特征。CDAA-HFD小鼠表现出一种非肥胖表型，具有快速的发作和泥土和纤维化的进展，与人类土豆肉纤维化的高度相似性以及20周饮食诱导后的肿瘤发育。semaglutide和lanifinor在预防时会部分逆转纤维化，但不作为治疗干预措施。Ela Finor是改善纤维化的唯一介入药物疗法。相比之下，Chow-verversal导致CDAA-HFD小鼠的肝脏炎症和纤维化的改善，导致脂肪变性完全消退。CDAA-HFD小鼠适合直接针对肝脂质代谢，炎症和纤维化的候选药物。CDAA-HFD小鼠概括了先进的Mash的组织学标志，但是，在没有临床翻译肥胖的肥胖糖质代谢表型的情况下，进行性严重纤维化。药物干预的时机对于确定模型中的抗邻二抗药物效率至关重要。
靶向 MTHFD2 以利用癌症特异性代谢和 DNA 损伤反应
引言 1 2 癌细胞的细胞代谢上调，以支持肿瘤的生长和转移。癌症代谢的一个关键部分是一碳 (1C) 叶酸循环，它支持维持快速增殖所需的核苷酸和氨基酸合成。针对一碳代谢进行癌症治疗的历史可以追溯到 1948 年，当时 Sydney Farber 使用抗叶酸药物治疗白血病 (1)。早期的抗叶酸化疗药物，如甲氨蝶呤，至今仍是有效的癌症治疗方法，但副作用很常见，而且可能很严重 (2,3)。8 9 亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶 2 (MTHFD2) 作为癌症靶点，一直备受关注，自 2012 年 Jain 及其同事证明 MTHFD2 是癌症中过表达最高的代谢酶之一 (4) 以来，该研究一直备受关注。 Nilsson 等人的荟萃分析证实了这一观点，他们发现 MTHFD2 在 16 种癌症类型中上调 (5)。这 13 促使大量研究表明 MTHFD2 敲低会抑制癌症生长，更重要的是，14 开发出针对 MTHFD2 表达癌症的抑制剂，这些抑制剂在小鼠 15 模型中有效 (6-8)。16
CDMFT+HFD：动态平均场理论的扩展...
我们使用CDMFT + HFD，群集动力学平均场理论（CDMFT）的组合和Hartree Dynamial-Fock均值段的群体间消除群群间扩展相互作用的组合。对于有吸引力的非局部相互作用，该模型在半填充附近表现出一个相分离的区域，在附近，我们发现了D波超导性的岛屿，随着掺杂的函数迅速衰减，具有较小的（高）电子密度的扩展S-波序的断开区域。另一方面，当扩展的相互作用令人反感时，在强耦合限制下，孔掺杂以hole掺杂的稳定性，有利于D-波超导性。在颗粒 - 孔不变的化学电位上，我们发现了从抗铁磁性（AF）到d波超强度的一阶相变，这是有吸引力的最近邻居相互作用的函数，以及密度偏离半填充极限的偏差。反复的扩展相互作用而不是半填充的电荷密度波（CDW）订单。
摘要：S154标题：第一类MTHFD1抑制剂...
（c）。因此，我们表明TH9619显着提高了人类肿瘤异种移植模型（OSU-CLL，MEC-1）（D）的小鼠的存活，并且完全消除了已经建立的原发性肿瘤（CLL细胞的S.C植入）。在高度侵略性的RS合成模型中也证明了TH9619的这种令人印象深刻的活动，