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针对 HPV16/18 基因型的双价治疗性疫苗，由人类纤连蛋白额外结构域 A 与 HPV16/18 E7 病毒抗原之间的融合蛋白组成
摘要背景 将人乳头瘤病毒 (HPV) 衍生的抗原体内靶向树突状细胞可能构成针对宫颈癌的有效免疫治疗策略。在之前的研究中，我们已经证明鼠纤连蛋白 (mEDA) 的额外结构域 A 可用于将抗原靶向表达 Toll 样受体 4 (TLR4) 的树突状细胞并诱导强烈的抗原特异性免疫反应。在本研究中，我们生产了一种由人类 EDA (hEDA) 与 HPV16 和 HPV18 的 E7 蛋白融合而成的双价治疗性疫苗候选物 (hEDA-HPVE7-16/18)，并评估了其作为宫颈癌治疗性疫苗的潜力。材料和方法 制备了包含与 hEDA 融合的 HPV16 和 HPV18 病毒亚型的 HPV E7 蛋白的重组融合蛋白，并在体外测试了它们结合 TLR4 和诱导人单核细胞和树突状细胞产生肿瘤坏死因子-α 或白细胞介素 (IL)-12 的能力。在患有皮下或生殖器原位 HPV16 TC-1 肿瘤的小鼠中评估了疫苗与顺铂或 TLR3 激动剂分子聚肌苷酸-聚胞苷酸 (Poly IC) 或 Poly ICLC 联合使用的免疫原性和潜在治疗活性。结果 hEDA-HPVE7-16/18 原型疫苗与人 TLR4 结合并刺激人单核细胞衍生的树突状细胞的 TLR4 依赖性信号通路和 IL-12 产生。接种 hEDA-HPVE7-16/18 可诱导强烈的 HPVE7 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 反应，并消除 TC-1 肿瘤模型中已建立的肿瘤。通过将融合蛋白与顺铂或 TLR-3 配体 Poly IC 以及尤其是与稳定化类似物 Poly ICLC 结合，抗肿瘤效果显著提高。此外，hEDA-HPVE7-16/18+Poly ICLC 可诱导 100% 携带原位生殖器 HPV 肿瘤的小鼠完全肿瘤消退。结论我们的结果表明，这种治疗性疫苗制剂可能是一种有效的治疗方法，可治疗对当前疗法无反应的宫颈肿瘤。
根据 HPV16 状态评估小分子酪氨酸激酶抑制剂对鳞状细胞癌中 PDGF-AA/BB 和 PDGFRα/β 表达的影响
摘要。背景：尽管对新的治疗方案进行了广泛的研究，但头颈部鳞状细胞癌的预后仍然很差。血小板衍生生长因子 (PDGF) 在 HNSCC 中上调，手术后表达水平降低，表明其在肿瘤发展中发挥作用。HPV 对 PDGF/PDGF 受体 (PDGFR) 通路的影响仍不清楚。在本研究中，我们使用具有不同人乳头瘤病毒 16 (HPV16) 状态的鳞状癌细胞系研究了小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对体外 PDGF 及其受体表达的影响。材料和方法：使用两种人类 HPV16 阴性细胞系 (UMSCC- 11A/-14C) 和一种 HPV16 阳性细胞系 (CERV196)。将肿瘤细胞与 20 μmol/l 的 TKI 尼洛替尼、达沙替尼、阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼一起孵育 24-96 小时。通过增殖试验评估细胞增殖，通过夹心酶联免疫吸附试验评估 PDGF-AA 和 BB 以及 PDGFRα 和 -β 的蛋白质浓度。为了进行统计分析，将结果与未经处理的阴性对照进行比较。结果：在三种测试细胞系中均检测到 PDGF-AA/BB 和 PDGFRα/-β。添加 TKI 导致不同时间点和细胞系的 PDGF/PDGFR 显著（p<0.05）降低。PDGF-AA 的表达效果最强，它始终
人类乳头瘤病毒患病率和德国年轻妇女的疫苗有效性，2017/2018年：一项全国性研究的结果
结果：在7,858个与妇女联系中，总共有1,226人同意参加。，94名妇女对HPV类型16和/或18。HPV16患病率为7.0％（95％CI 5.6-8.6），HPV18患病率为0.8％（95％CI 0.4-1.5）。HPV6和HPV11很少见，只有五个（0.4％； 0.1-0.9）和一个（0％； 95％CI 0.0-0.5）阳性测试。按照目前推荐接种疫苗，七百五十七名女性（62％）至少接受了1次HPV疫苗剂量和348（28％）。与HPV16/18感染的混杂因素调整的VE为46.4％（95％CI 4.2–70.1），与感染至少一种HPV基因型覆盖的HPV疫苗，与感染相对于HPV16/18的感染率为49.1％（95％CI 8.2-71.8）。与2010-2012的研究结果相比，HPV16/18的患病率从未接种的参与者中从22.5％（95％CI 19.0–26.3）下降到10.3％（95％CI 7.5-13.9; p <0.0001）。
重复和转移性头颈肿瘤病毒载体应该提高pembrolizumab在复发中的有效性
，HB-200和pembrolizumab的组合对于HPV16阳性，PD-L1阳性，复发性或转移性记录癌（HNSCC）的患者有效。HB-200含有来自淋巴细胞脉络膜炎病毒和Pichinde病毒的2个单弧弧载体。您表达了非共同的HPV16-E7E6融合蛋白，并诱导E6和E7特异性CD8-T细胞答案。新数据表明，患有肿瘤PD-L1阳性评分（CPS）至少为20个，尤其是利润纽约Alan Loh Ho Md教授在2024年的ASCO年度会议上介绍了数据。 尚未存在专门针对HPV16阳性HNSCC肿瘤的疗法。 即使PD-L1表达较高，pembrolizu-mab的初始线中只有约20％的地址。纽约Alan Loh Ho Md教授在2024年的ASCO年度会议上介绍了数据。尚未存在专门针对HPV16阳性HNSCC肿瘤的疗法。即使PD-L1表达较高，pembrolizu-mab的初始线中只有约20％的地址。
公司公告
大约VB10.16 VB10.16是一种潜在的第一类基于现成的基于DNA的基于DNA的癌症疫苗候选者，用于处理16型人类乳头瘤病毒（HPV16）阳性癌症。癌症疫苗是基于Nykode的疫苗疫苗™技术平台设计的，该技术平台将抗原靶向抗原呈递细胞。VB10.16报告了晚期PD-L1阳性宫颈癌患者（NCT04405349）与Atezolizumab结合使用的2阶段试验中有希望的数据，但在分析时至少未达到24个月。疫苗诱导的与临床反应相关的显着HPV16特异性T细胞反应。候选人还显示了在癌前HPV16诱导的高级宫颈上皮内肿瘤（HSIL; CIN 2/3）中的1/2A研究中表现出了有利的临床数据。nykode目前正在研究VB-C-03中的VB10.16，这是一项开放标签的，剂量调查的1/2A阶段1/2A试验，评估VB10.16与MSD的PD-1抑制剂KEYTRUDA®（PEMBROLIZUMAB）结合使用HPD-16型阳性，PD-L1-L1-L1-carc稳定的，均且均匀的，且均匀的，且均匀的，均且均稳定的，且均匀的，且均匀的，且均匀的，且均匀的carc稳定性，且均匀的序列，且均匀的，且均匀的，且均匀的，且均匀的，且均匀的，且均匀的脑脉络且均匀的脑电图，或者（HNSCC）除了今天启动的VB-C-04试验外。
临床试验表明，治疗性 HPV 疫苗可以消除宫颈癌前病变
Yigit 表示：“据我们所知，这一反应率使 Vvax001 成为迄今为止报道的针对 HPV16 相关 CIN3 病变的最有效治疗疫苗之一。如果在更大规模的试验中得到证实，我们的结果可能意味着至少一半的 CIN3 患者可以省去手术，避免所有可能的副作用和并发症。”
通过联合疗法优化癌症免疫疗法：化学免疫疗法、淋巴细胞清除和精准医疗的进展
类型 常见ICI类型 支持项目 ICI-ICI nivolumab ipilimumab ICI-ACT nivolumab Car-T/TIL ICI-化疗 nivolumab化疗 ICI 抗血管生成 nivolumab 抗血管生成治疗 ICI-疫苗 nivolumab HPV16特异性肽疫苗 ICI-放疗 nivolumab 电离辐射 ICI-TME nivolumab靶向TGFβ ICI-细胞因子 nivolumab IL2/IFN-γ
人乳头瘤病毒DNA和p16在年轻法国患者的头部和颈部鳞状细胞癌中的表达
抽象目标：人乳头瘤病毒（HPV）是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的危险因素，该癌症目前正在全球范围内增加。与45岁患者相比，HNSCC患者的HPV DNA和P16表达的患病率<45岁。方法：自2005年以来在贝斯卡孙大学医院出席的39名患者在这项回顾性研究中包括了HNSCC。HPV DNA，并使用石蜡嵌入的组织通过免疫组织化学确定p16表达。包括来自贝斯卡恩大学医院的38名45岁患者的匹配组。结果：HPV感染的总体患病率为11.7％。HPV16是4/39和5/38例患者中唯一检测到的基因型，而P16分别在6/39和4/38岁的患者中表达了<45岁和45岁。HPV16是4/39和5/38例患者中唯一检测到的基因型，而P16分别在6/39和4/38岁的患者中表达了<45岁和45岁。
HPV 相关恶性肿瘤的 mRNA 治疗疫苗的免疫原性和有效性
人乳头瘤病毒 (HPV) 感染是导致多种人类癌症的原因。迫切需要开发治疗性疫苗，以针对预先存在的高危 HPV（如 HPV 16 和 18）感染和病变，因为这些感染和病变对预防性疫苗不敏感。在本研究中，我们开发了一种脂质纳米颗粒配制的基于 mRNA 的 HPV 治疗性疫苗 (mHTV)，mHTV-02，针对 HPV16 和 HPV-18 的 E6/E7。mHTV-02 显著诱导小鼠的抗原特异性细胞免疫反应和强大的记忆 T 细胞免疫，此外在表达 HPV E6/E7 的 TC-1 肿瘤中具有显着的 CD8 + T 细胞滤过和细胞毒性，导致小鼠的肿瘤消退和延长生存期。此外，对给药途径的评估发现，肌肉内或肿瘤内注射 mHTV-02 显示出显着的治疗效果。相比之下，静脉内注射疫苗几乎没有显示出任何减少肿瘤大小或提高动物存活率的好处。这些数据共同支持 mHTV-02 作为通过特定给药途径治疗由 HPV16 或 HPV18 感染引起的恶性肿瘤的候选治疗性 mRNA 疫苗。
ctDNA转移到尿液中的ctDNA超短状态，促进了HPV +口咽癌的无创液体活检
。此外，由于尿液可以在家中自我收集，因此这种远程标本的收集能力可以帮助达到服务不足的人群，并在人群范围内实现更有效的癌症筛查。尽管TR-CTDNA方法具有巨大的潜力，但与血液ctDNA相比，关于Tr-CTDNA检测效率的报道混杂（3-7）。对TR-CTDNA进行分析的潜在至关重要因素是知道尿液中存在的Tr-ctDNA片段的长度，因为这会影响测定设计，以在Tr-CTDNA检测中进行最佳灵敏度。迄今为止，已经有关于Tr-ctDNA片段长度的对比报告。基于PCR的TR-CTDNA研究，当使用缩短大于60 bp（4、8、9）时，在检测方面已显示出更大的成功，这是两项最近的下一代测序（NGS）研究（NGS）研究，该研究专门针对TR-CTDNA，表明中间长度的中间长度为112 bp（10）或101 bp（11）或较高的研究表明，与一项较高的comptions（相比），与一项较高的表现相结合。控件（11）。报告的NGS结果的限制是使用的特定库制备方法（例如，双链DNA [dsDNA]库制备方案，基于杂交的ctDNA片段捕获）容易偏向于恢复较短的片段，尤其是超级片段，尤其是超级片段（尤其是<50 bp）（12）（12）。为了检验这一假设，我们利用了能够捕获最小片段的单链NGS方法来开发TR-CTDNA大小的更完整的曲线。鉴于在非癌症环境中对无细胞的无细胞DNA（CFDNA）的研究（例如，孕妇尿液中的胎儿DNA或结核病患者的结核分枝杆菌DNA的胎儿DNA（13，14）（13，14）报道了跨性别的CFDNA是超消除的（<50 bp），我们可以彻底crunder（<50 bp） - 均可能是癌症。尿液。如结果所示，我们的数据表明TR-CTDNA是超短症（<50 bp），可在多种非动物癌症类型中检测到。除了单链DNA（SSDNA）NGS研究外，我们开发了一种基于液滴数字PCR（基于DDPCR）的测定法，以测量尿液中的TR-CTDNA，该测量提供了绝对的量化，更高的精度，更高的精度和更高的吞吐量。我们设计了此测定方法来研究患有HPV +口咽鳞状细胞癌（OPSCC）的患者。在此类患者中，HPV DNA序列在血液循环中以CTDNA为单位，我们假设可以通过DDPCR在尿液中检测到肾脏肾小球屏障的ctDNA片段。HPV ctDNA代表了TR-CTDNA的DDPCR分析开发的理想靶标，因为（a）90％的HPV + OPSCC患者共享单个HPV亚型HPV16的序列，因此，单个HPV16 TR-CTDNA分析可以覆盖大型患者； （b）由于HPV是一个非人类序列，因此预计没有HPV +癌症患者的“背景”信号将很低； （c）HPV16可以在肿瘤基因组内的多个位点整合，从而导致每个肿瘤基因组的信号更高。因此，我们试图开发一种能够从HPV + OPSCC患者的尿液中检测到尿液中超常用的HPV16 TR-CTDNA片段的第一代DDPCR分析。值得注意的是，与HPV +宫颈癌的设置不同，可以将肿瘤DNA直接沉积到尿液中，HPV16 HPV16信号在HPV + OPSCC患者的尿液中必然是跨性别的。我们将此测定（42 bp扩增子）与常规长度测定（77 bp amplicon）进行了比较，发现靶向超短片段对于可靠的尿液TR-CTDNA检测至关重要。利用超短扩增子测定法，我们在HPV + OPSCC患者的尿液中获得了TR-CTDNA检测，这些尿液与匹配的血浆CTDNA的结果一致。此外，使用小病例系列中的纵向尿液样品，我们展示了概念证明，用于早期发现癌症复发。因此，我们的结果表明，通过靶向超短DNA片段，TR-CTDNA成为HPV + OPSCC检测的可行方法，并且有可能在治疗后进行癌症复发监测。