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纯合家族性遗传病治疗的进展...
纯合家族性高胆固醇血症 (HoFH) 是一种罕见的遗传性疾病，低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 极度升高，导致早在儿童时期就过早出现动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD)。HoFH 的治疗以积极充分降低 LDL-C 水平为中心，以减缓 ASCVD 的发展轨迹。从历史上看，降低 HoFH 中的 LDL-C 水平一直很困难，因为 LDL-C 水平显著升高（通常 ＞ 400 mg/dL）并且对他汀类药物等治疗方法的反应降低，而他汀类药物的作用机制需要功能性 LDL 受体。然而，在过去十年中，HoFH 的治疗前景迅速发展。虽然他汀类药物和依折麦布仍然是一线治疗，但患者通常需要联合多种疗法才能达到目标 LDL-C 水平。 PCSK9 抑制剂是近期新增的重要治疗选择，此外还有洛美他派、胆汁酸螯合剂以及可能的贝培酸。此外，ANGPTL3 已成为重要的治疗靶点，evinacumab 是市场上首个可用于治疗 HoFH 患者的 ANGPTL3 抑制剂。对于无法充分降低 LDL-C 的患者，可能需要进行脂蛋白分离术，其额外好处是降低脂蛋白 (a) 水平，而如果 HoFH 患者的脂蛋白 (a) 水平也升高，则会带来额外风险。最后，使用 CRISPR/Cas-9 的基因治疗和基因组编辑正在进入临床开发阶段，可能会极大地改变 HoFH 未来的治疗格局。
用Angptl3抑制剂，evinacumab
纯合家族性高胆固醇血症（HOFH）是一种超稀有的，威胁生命的，遗传状况的特征，其特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平显着升高。标准降脂质疗法在这些患者中最少减少LDL-C，而终生的连续格式是治疗的主要手段。evinacumab是一种针对类似血管素的蛋白3的单克隆抗体，可通过新型LDL受体与非依赖性机制降低LDL-C水平，并且是美国批准HOFH的美国食品和药物管理。我们提出了来自安大略省的一名儿科HOFH患者，他一直通过加拿大卫生部的特殊通道接受Evinacumab。由于复合杂合LDLR致病变异，一个17岁的男孩被诊断出患有严重HOFH。治疗每2周包括他汀类药物，ezetimibe和LDL置换术，对LDL-C水平的总体影响最小。从心血管的角度来看，他仍然无症状。在16岁时，Evinacumab每4周静脉注射一次。在12个月后，尽管LDL格言的频率降低了，但他的时间平均LDL-C从8.75 mmol/L（338.4 mg/dl）降至4.08 mmol/L（157.8 mg/dl），但LDL的频率降低了，从双周期到每月。他没有经历过不良事件。总体而言，治疗对他和他的家人的生活质量提高了。evinacumab对HOFH的患者（一种难以治疗且潜在的威胁生命的疾病）表现出了巨大的希望。
卫生技术简报2024年7月
Lomitapide目前正在临床发育中，用于治疗纯合家族性高胆固醇血症（HOFH）患者接受稳定降低脂质疗法的患者。HOFH是一种更严重的家族性高胆固醇血症，这种疾病通过家庭传播，将血液低密度脂蛋白（LDL）胆固醇提高到非常高的水平。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）通常称为“不良胆固醇”。试图降低LDL-C水平通常需要多种降低脂质的药物和LDL的形成。尽管有这些疗法，但大多数HOFH患者尚未达到指定的LDL-C水平。lomitapide阻止了负责将脂肪物质（例如胆固醇和甘油三酸酯）组装成较大的脂蛋白的脂肪物质的微粒体甘油三酸酯转移蛋白（MTP）的作用，然后将其释放到血液中。阻止这种蛋白质使洛米塔皮德能够降低血液中释放的脂肪水平，从而有助于降低高胆固醇血症中胆固醇的水平。Lomitapide将为5至17岁的HOFH的儿科患者提供额外的治疗选择。
proprotein转化酶枯草蛋白Kexin 9型抑制剂
•成年人中建立的心血管疾病（CV）疾病，以降低心肌梗塞（MI），中风和冠状动脉血运重建的风险。•原发性高脂血症（包括杂合家族性高胆固醇血症[HEFH]），在成年人中作为饮食的辅助，单独或与其他低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） - 较低的较低的脂肪蛋白（LDL-C） - 较低的疗法相结合，以减少LDL-C。 •HEFH，在≥10岁的小儿患者中，作为饮食和其他LDL-C降低疗法的辅助。•纯合性家族性高胆固醇血症（HOFH），≥10岁的患者，作为饮食和其他低密度脂蛋白（LDL）的辅助 - 降低疗法（例如汀类药物，Ezetimibe，ezetimibe，ldl长椅）以减少LDL-C。尚未在年龄少于10岁的HEFH或HOFH患者的儿科患者中确定Repatha的安全性和有效性。1另一种可用的PCSK9抑制剂是Praluent®（alirocumab皮下注射）。2leqvio®
evkeeza®（evinacumab-dgnb）
进行初始治疗，所有以下所有方法：o诊断HOFH或与脂质专家（例如心脏病专家，内分泌学家，脂质专家/脂质学家）在HOFH管理方面经历的； o基于以下一项确认HOFH诊断：提交医疗记录（例如图表注释，实验室值），确认了LDLR，APOB，PCSK9或LDLRAP1基因基因座的两个突变等位基因的遗传确认；或以下两项： - 预处理LDL-C大于400 mg/dl，以及 - 以下一个：•10岁之前的Xanthoma；或•父母双方的杂合家族性高胆固醇血症（HEFH）的证据，以及以下一个：患者年龄少于10岁；或患者尽管两者都无法实现<100 mg/dl的LDL-C目标： - 以下一项（有关Medicare评论，请参阅CMS部分*）：•目前对患者进行最大耐受性他汀类药物治疗以及Ezetimibe的治疗；或•患者无法忍受他汀类药物疗法，这是由以下无法忍受和持续的一种（即超过2周）的症状所证明的：o肌痛[没有肌酸激酶（CK）升高的肌肉症状]；或o肌炎（CK高度的肌肉症状<正常[ULN]的上限10倍）；或o患者在病历中记录的所有他汀类药物的禁忌症；或o患者患有横纹肌溶解或肌肉症状，毒ck高度> 10倍ULN，并且 - 以下一项（有关Medicare评论，请参阅CMS部分*）：•患者已接受PCSK9治疗或对PCSK9治疗没有反应；或
juxtapid®（Lomitapide）胶囊，用于口服
警告：肝毒性的风险请参见完整的处方信息，以获取完整的盒装警告。并列可引起转氨酶的升高（5.1）。•在开始治疗前，然后按建议定期定期（2.4，5.1），测量丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶（ALT，AST），碱性磷酸酶和总胆红素。•在治疗过程中，如果ALT或AST的上限≥3倍正常（ULN）（2.4，5.1），请调整并置的剂量。•停止对临床意义的肝毒性并列（2.4，5.1）。并置会增加肝脂肪（肝脂肪变性），有或不同时增加转氨酶（5.1）。•与近路相关的肝脂肪变性可能是进行性肝脏疾病的危险因素，包括脂肪性肝炎和肝硬化（5.1）。由于具有肝毒性的风险，仅通过称为Juxtapid REMS程序（5.2）的限制程序可折。仅与与HOFH一致的临床或实验室诊断患者处方。在没有HOFH的高胆固醇血症患者中尚未确定并列的安全性和有效性（1）。
家族性高胆固醇血症中主动脉瓣狭窄
家族性高胆固醇血症是一种常染色体主导的疾病，其特征在于utero内寿命以来为异常高的低密度脂蛋白浓度。它是由低密度脂蛋白受体（在80％的病例中），载脂蛋白B和前蛋白转化蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）基因引起的。家族性高胆固醇血症影响全球约3000万受试者[1]。存在两种形式：纯合形式（HOFH）的特征是具有两个突变的等位基因和het-杂合形式（HEFH），它通过具有一个突变的等位基因。HOFH的患病率约为一百万分之1，并且预后比HEFH差得多，HEFH的患病率为300分之1 [2]。尽早检测和治疗家族性高胆固醇血症对于防止心脏动脉粥样硬化疾病（尤其是冠状动脉疾病）的发展至关重要。疗法包括饮食改良，药物（汀类药物，ezetim- Ibe，PCSK9抑制剂）和脂质的长止语化。除了冠状动脉疾病外，在患有家族性高胆固醇血症的人中，主动脉瓣狭窄也更为普遍。
临床医学
• Praluent (alirocumab) • Repatha (evolocumab) PCSK9 inhibitors are approved by the Food and Drug Administration (FDA) as adjunctive therapy or alone for the lowering of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in adults with primary hyperlipidemia, including heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH).PCSK9抑制剂也获得了FDA批准用于纯合家族性高胆固醇血症（HOFH）的个体，并降低患有既定心血管疾病的成年人心血管事件的风险。repatha在10岁及以上患有HEFH或HOFH的个体中有儿科指示。PRALUENT具有儿科指示，可用于与HEFH 8岁及以上的个体辅助治疗。家族性高胆固醇血症是由遗传突变引起的遗传病，该疾病在早期引起高水平的LDL-C。家族性高胆固醇血症（FH）有两种类型。杂合FH（HEFH）是在200至250个人中大约有1个发生的更常见的类型。患有HEFH的个体有一个改变胆固醇调节基因的副本。纯合FH（HOFH）是罕见，更严重的形式，发生在大约300,000至400,000个个人中。患有HOFH的个体有两个改变胆固醇调节基因的副本。HOFH会导致LDL-C水平高于正常水平的六倍以上（例如，650-1,000 mg/dl）。通过对LDL-C分解代谢至关重要的一个基因中的一个或多个突变的遗传证实来确认家族性高胆固醇血症的确定性诊断。如果无法获得遗传测试，则可以通过基于LDL-C水平，临床表现和家族史的临床标准来确定诊断。在临床环境中，除了健康的生活方式干预措施外，他汀类药物被认为是一线药物疗法，在需要治疗异常胆固醇的个体中。其他脂质降低疗法应被视为需要额外胆固醇或不能忍受中等至高剂量的他汀类药物的个人的二线选择。2018年，美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学院（ACC）发布了有关血液胆固醇管理的指南。在非常高风险的ASCVD中，该指南建议考虑到LDL-C保持大于或等于70 mg/dl时，请考虑在他汀类药物治疗中添加非他汀类药物。ezetimibe是第一个考虑添加到最大耐受性汀类药物疗法中的药物。PCSK9抑制剂在汀类药物疗法中与Ezetimibe结合使用，LDL-C保持大于或等于70 mg/dl，则可以考虑添加。2018 AHA/ACC指南建议使用大于或等于100 mg/dl的LDL-C阈值，以考虑在患有严重原发性高胆固醇血症的个体中添加非状态毒素。ezetimibe是第一个考虑增加治疗的非状态蛋白。PCSK9抑制剂在汀类药物疗法中与Ezetimibe结合使用LDL-C大于或等于100 mg/dl，可以考虑添加。在2022年，ACC发布了有关非状态蛋白疗法在LDL-C降低的作用的专家共识决策途径。ezetimibe和/或PCSK9单克隆抗体是第一个在非常高风险的ASCVD中，该途径建议当LDL-C保持大于或等于55 mg/dl时，考虑在他汀类药物治疗中添加非状态治疗。
医学药物临床标准
• Praluent (alirocumab) • Repatha (evolocumab) PCSK9 inhibitors are approved by the Food and Drug Administration (FDA) as adjunctive therapy or alone for the lowering of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in adults with primary hyperlipidemia, including heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH).PCSK9抑制剂也获得了FDA批准用于纯合家族性高胆固醇血症（HOFH）的个体，并降低患有既定心血管疾病的成年人心血管事件的风险。repatha在10岁及以上患有HEFH或HOFH的个体中有儿科指示。PRALUENT具有儿科指示，可用于与HEFH 8岁及以上的个体辅助治疗。家族性高胆固醇血症是由遗传突变引起的遗传病，该疾病在早期引起高水平的LDL-C。家族性高胆固醇血症（FH）有两种类型。杂合FH（HEFH）是在200至250个人中大约有1个发生的更常见的类型。患有HEFH的个体有一个改变胆固醇调节基因的副本。纯合FH（HOFH）是罕见，更严重的形式，发生在大约300,000至400,000个个人中。患有HOFH的个体有两个改变胆固醇调节基因的副本。HOFH会导致LDL-C水平高于正常水平的六倍以上（例如，650-1,000 mg/dl）。通过对LDL-C分解代谢至关重要的一个基因中的一个或多个突变的遗传证实来确认家族性高胆固醇血症的确定性诊断。如果无法获得遗传测试，则可以通过基于LDL-C水平，临床表现和家族史的临床标准来确定诊断。在临床环境中，除了健康的生活方式干预措施外，他汀类药物被认为是一线药物疗法，在需要治疗异常胆固醇的个体中。其他脂质降低疗法应被视为需要额外胆固醇或不能忍受中等至高剂量的他汀类药物的个人的二线选择。2018年，美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学院（ACC）发布了有关血液胆固醇管理的指南。在非常高风险的ASCVD中，该指南建议考虑到LDL-C保持大于或等于70 mg/dl时，请考虑在他汀类药物治疗中添加非他汀类药物。ezetimibe是第一个考虑添加到最大耐受性汀类药物疗法中的药物。PCSK9抑制剂在汀类药物疗法中与Ezetimibe结合使用，LDL-C保持大于或等于70 mg/dl，则可以考虑添加。2018 AHA/ACC指南建议使用大于或等于100 mg/dl的LDL-C阈值，以考虑在患有严重原发性高胆固醇血症的个体中添加非状态毒素。ezetimibe是第一个考虑增加治疗的非状态蛋白。PCSK9抑制剂在汀类药物疗法中与Ezetimibe结合使用LDL-C大于或等于100 mg/dl，可以考虑添加。在2022年，ACC发布了有关非状态蛋白疗法在LDL-C降低的作用的专家共识决策途径。ezetimibe和/或PCSK9单克隆抗体是第一个在非常高风险的ASCVD中，该途径建议当LDL-C保持大于或等于55 mg/dl时，考虑在他汀类药物治疗中添加非状态治疗。
家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症 (FH) 是一种遗传性疾病。它是一种常染色体显性遗传模式。它是一种代谢性疾病。19 号染色体的突变会导致这种疾病。19 号染色体编码低密度脂蛋白 (LDL) 受体 (LDLR) 的数据。LDLR 可以降低循环中升高的 LDL 水平，也可以维持正常的 LDL 水平。它会导致早期患心血管疾病的风险。FH 的特征是由于 LDLR 的突然变化导致血液中 LDL 水平升高，从而导致血液中 LDL 的清除率降低。斑块沉积在动脉管腔中，称为动脉粥样硬化，发生在年轻时。如果两个基因都受到影响，则为纯合 FH (HoFH)；这种情况非常罕见。当单个基因受到影响时，这种情况称为杂合 FH (HeFH)。 HoFH 比 HeFH 更早出现严重的心脏病。FH 的主要原因是 LDLR 基因突变，而其他原因包括载脂蛋白 B (apo B)、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)、LDLR 衔接蛋白 1 (LDLRAP 1) 等各种基因突变。为了预防 FH 引起的心血管危机，必须尽早诊断并有效治疗。随着医学科学的研究和进步，许多旨在降低血液中 LDL 水平的现有和新型疗法正在涌现。