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CRISPR-Cas9 介导的基因组编辑可延长亨廷顿氏病小鼠模型的寿命并改善运动障碍
亨廷顿舞蹈症 (HD) 是一种目前无法治愈的致命神经退行性疾病，由亨廷顿 (HTT) 基因外显子 1 内的 CAG 三核苷酸重复扩增引起，从而产生一种突变蛋白，这种突变蛋白形成内含物并选择性破坏纹状体和其他相邻结构中的神经元。来自 CRISPR-Cas9 系统的 RNA 引导的 Cas9 内切酶是一种诱导 DNA 双链断裂的多功能技术，可刺激引入移码诱导突变并永久性地禁用突变基因功能。在这里，我们展示了来自金黄色葡萄球菌的 Cas9 核酸酶，一种小的 Cas9 直系同源物，可以与单个引导 RNA 一起包装到单个腺相关病毒 (AAV) 载体中，可用于在体内递送至纹状体后破坏 R6/2 小鼠 HD 模型中突变 HTT 基因的表达。具体来说，我们发现 CRISPR-Cas9 介导的突变 HTT 基因破坏导致神经元内含物减少 50%，并显著延长寿命和改善某些运动障碍。因此，这些结果说明了 CRISPR-Cas9 技术通过体内基因组编辑治疗亨廷顿氏病和其他由三核苷酸重复扩增引起的常染色体显性神经退行性疾病的潜力。
CSF中的 NFL浓度是衰老和亨廷顿氏病神经退行性率的定量标记：基于半机械模型的分析 自动化核图分析，用于早期检测遗传和神经退行性疾病：一种混合机器学习方法 社论：海拔梯度的土壤微生物 用延迟差分分析解码想象的语音 线粒体展开的蛋白质反应（UPRMT） 免疫的概述和单臂荟萃分析 - trail及其心脏疾病的受体
脑脊液（CSF）和血浆中神经素制轻链（NFL）的浓度已成为许多神经退行性疾病的关键生物标志物，包括亨廷顿氏病（HD）。然而，CSF中NFL浓度的动力学与神经变性（全脑萎缩）的时间顺序之间的关系尚未以定量和机械的方式描述。在这里，我们提出了一种新型的半机械模型，该模型假定进入CSF的NFL量对应于受损神经元释放的NFL量，其退化导致大脑体积的减少。在数学术语中，该模型以脑组织的NFL浓度，整个大脑体积的变化率和CSF流量率表示了CSF的NFL浓度。为了测试我们的模型，我们使用了非线性混合效应方法来分析HD-CSF研究的NFL和大脑量数据，这是对具有前命中率HD，明显HD和健康对照的个体的24个月前瞻性研究。从MRI获得的整个大脑体积的时间顺序以二阶多项式在经验上表示，从中计算出其变化速率。CSF流量率是从最近的文献数据中获取的。 通过估计脑组织中的NFL浓度，该模型成功地描述了HD受试者和健康对照中CSF中NFL浓度的时间顺序。 此外，大脑中NFL浓度的模型衍生的估计值与最近的直接实验测量非常吻合。 讨论了我们的半机械NFL模型在其他神经退行性疾病中的应用。CSF流量率是从最近的文献数据中获取的。通过估计脑组织中的NFL浓度，该模型成功地描述了HD受试者和健康对照中CSF中NFL浓度的时间顺序。此外，大脑中NFL浓度的模型衍生的估计值与最近的直接实验测量非常吻合。讨论了我们的半机械NFL模型在其他神经退行性疾病中的应用。我们模型与NFL和脑量数据的一致性表明，CSF中的NFL浓度反映了神经变性的速率而不是范围，而NFL浓度随时间的增加是衡量与老化和HD相关的神经变性速率加速的量度。对于HD受试者，发现加速度的程度显着增加，其HTT基因上的CAG重复次数。对于HD受试者，发现加速度的程度显着增加，其HTT基因上的CAG重复次数。
神经影像学促进亨廷顿氏病的临床试验：EHDN成像工作组的当前意见
摘要。神经影像越来越多地包括在亨廷顿疾病（HD）的临床试验中，从参与者选择和安全监测到疾病改良的证明，从参与者选择和安全监测到疾病。选择适当的方式和相关分析工具需要仔细考虑。代表EHDN成像工作组，我们提出了有关将神经影像纳入高清试验的实用性和未来前景的当前意见。涵盖结构 - 功能 - 功能和扩散的关键成像方式 - MRI，灌注成像，正电子发射断层扫描，磁共振光谱和磁脑摄影，我们解决了如何在HD试验中使用神经影像，以：1）辅助患者选择，富集患者，富集，富集，富集，富集，层次，层次，层次，层次，安全性监测和安全性； 2）展示生物分布，目标参与和药效学； 3）提供疾病改良的证据； 4）了解治疗后大脑重组织。我们还提出了将研究方法论转化为临床试验环境的挑战，包括设备要求和成本，获取和分析的标准化，患者负担和侵入性以及结果的解释。我们得出的结论是，在适当考虑模式，研究设计和分析的情况下，成像具有巨大的潜力，可以促进HD中有效的临床试验。
全基因组对大肠杆菌中替代性肽聚糖交联所需的基因的鉴定揭示了-lactams的意外影响多层网络中的遗传合作性暗示了亨廷顿氏病小鼠与症状同步的纹状体中的细胞存活和衰老
动机：亨廷顿氏病（HD）可以通过基因放松来发展。然而，基因放松管制对HD遗传合作的动力学的影响仍然很差。在这里，我们在HD敲入小鼠的大脑（等位基因HDH小鼠）的大脑中建立了一个多层网络模型。为了增强生物学精度和基因优先序列，我们整合了三个源网络的互补家族，所有这些都从HDH小鼠中的相同RNA-SEQ时间序列数据推断为加权 - 边缘网络，在该网络中，Edge-Edge-Edge-lates跨源网络跨源网络跨源网络和时点的路径长度变化。结果：加权边缘网络识别出富含受管化基因（临界阶段）的紧密遗传合作性的连续波，在皮质中曾经久经术，与纹状体呈现，并与纹状体相关，与细胞的存活有关（例如hipk4）与细胞增殖相互缠绕（例如scn4b）和细胞衰老（例如CDKN2A产品）响应。顶部纹状体加权边缘在HD发病机理的无脊椎动物模型中富含有缺陷行为的调节剂，从而验证了它们与体内神经元功能障碍的相关性。共同揭示了HDH小鼠大脑中遗传合作的高度动态的时间特征，其中2步逻辑突出了症状小鼠纹状体中细胞维持和延伸的重要性，提供了高度优先的靶标。联系人：Christian.neri@inserm.fr补充信息：补充数据可在Online BioInformatics获得。可用性和实现：加权边缘网络分析（WENA）数据和源代码，用于执行信号（SDS）的光谱分解（SDS）和Wena分析，均为使用Python编写，可在http://www.broca.inserm.inserm.inserm.fr/hd-wena/上获得。
KEITH D. TUCKER 咨询工程师 邮政信箱 8133 亨廷顿海滩，加利福尼亚州 92615 电话 714-968-1500 ** 传真 714-968-1503
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脑脊液神经胶质原纤维酸性蛋白与淀粉样蛋白蛋白相反，与亨廷顿氏病
a Department of Medicine, Neurology, V ¨ asterås Central Hospital, V ¨ asterås, Sweden b Department of Medical Sciences, Neurosurgery, Uppsala University, Uppsala, Sweden c Department of Psychiatry and Neurochemistry, Institute of Neuroscience and Physiology, the Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg, M ¨ olndal,瑞典Sahlgrenska大学医院，瑞典E Olndal，瑞典E部，UCL神经退行性疾病系，UCL神经病学研究所，英国伦敦皇后广场，英国伦敦皇后广场，UCL伦敦UCL，UCL，UCL，UCL，UCL，UCL，UCL，UCL，UCL，UCL研究所，英国G香港神经变性疾病，哥伦比亚省神经退行性疾病中心，神经科学，Sahlgrenska学院，哥德堡大学，哥德堡大学，瑞典I临床神经科学系，Karolinska Institutet，斯德哥尔摩，斯德哥尔摩，瑞典J医学科学系
“我什至都不知道要问什么”：患者和护理人员在意大利对亨廷顿病的心理支持经历
摘要：患有亨廷顿氏病（HD）的人经常会经历与疾病进展和适应患有慢性病的生活的心理困难，其非正式护理人员（例如，伴侣）也经常共享。尽管有限，但目前对HD患者的心理护理的照明表明，干预措施有可能改善心理健康和生活质量。但是，在几个国家 /地区尚不清楚获得和接受HD心理支持的经验。这项研究采用了定性设计，从居住在意大利的患者和护理人员的角度来探索心理支持的经验。对14名参与者进行了半结构化访谈，7名患有早期高清的患者和7个伴侣充当护理人员。通过主题分析分析了所得数据。确定了四个总体主题：（1）对HD的心理支持的可用性，（2）获得心理支持的障碍，（3）使得获得心理支持的能力，以及（4）HD公共心理学的未来发展。在意大利，患者和看护者认为对HD的公共心理支持是无法获得的或不足的，并且通常认为私人疗法是无法承受的。诸如不信任公共医疗保健和对治疗的先入之见的障碍可能会限制访问权限，而高清组织的建议和出于其他原因寻求治疗可能会成为推动者。在整个病情的所有阶段中都需要强烈重视公共心理支持。
21-0004受访者的简介
9 Mandolidis诉Elkins Industries，Inc.，161 W.Va. 695,246 S.E. 2d 907（1978）（引用省略）。 10 Malone诉Potomac Highlands Airpoir。，237 W. Va。235，240-41，786 S.E. 2d 594，599-600（2015）（引用Sticklen诉Kittle，168 W. Va。Va。147，147，157-58，287，287，287 S.E.2d 148，154，1981）;应用程序。 100。 11 Malone，237 W. Va。Tat。240-241，786 S.E.2d，第599---600页。 12个状态Ex rel。 McGraw诉Scott Runyan Pontiac-Buick，194 W.Va。770,776,461S.E. 2d 516，522（1995）（内部引用和引文和报价省略）。 13参见应用。 103-104。 14参见Syl。 pt。 4，Ewingv。Bd。 教育。 ofcnty。 ，夏季，202 W.Va。228,503S.E. 2d 541（1998）（认为，“一方，作为最终判决的呼吁的一部分，作为错误的诉讼法院对驳回动议的撤销，巡回法院对动议的撤销动议的撤销将被解雇，将被审查。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0087，2017 W.Va。Lexis171， *4（3月） 2017年24岁）; Eagle诉E. W.Va。Cmty。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0093，2017 W.VA。LEXIS173，在“ 3（3月） 2017年24号）。 Accord Syl。 pt。 2，状态ex rel。 McGraw诉Scott Runyon Pontiac-Buick，194 W.Va。770,461S.E. 2d 516（1995）。 15请愿人在参数§A和B.2上的摘要是不准确的。 16 W. VA。 bd。 教育。 v。Marple，236 W.Va. 654，661，783，S.E.2d 75，82（2015）（引用Hutchison诉Huntington诉Huntington City of Huntington，198 W.Va. 139,149,149,479 S.E. 2d 649,659（1996）;应用程序。 100-101。9 Mandolidis诉Elkins Industries，Inc.，161 W.Va. 695,246 S.E. 2d 907（1978）（引用省略）。10 Malone诉Potomac Highlands Airpoir。，237 W. Va。235，240-41，786 S.E. 2d 594，599-600（2015）（引用Sticklen诉Kittle，168 W. Va。Va。147，147，157-58，287，287，287 S.E.2d 148，154，1981）;应用程序。 100。 11 Malone，237 W. Va。Tat。240-241，786 S.E.2d，第599---600页。 12个状态Ex rel。 McGraw诉Scott Runyan Pontiac-Buick，194 W.Va。770,776,461S.E. 2d 516，522（1995）（内部引用和引文和报价省略）。 13参见应用。 103-104。 14参见Syl。 pt。 4，Ewingv。Bd。 教育。 ofcnty。 ，夏季，202 W.Va。228,503S.E. 2d 541（1998）（认为，“一方，作为最终判决的呼吁的一部分，作为错误的诉讼法院对驳回动议的撤销，巡回法院对动议的撤销动议的撤销将被解雇，将被审查。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0087，2017 W.Va。Lexis171， *4（3月） 2017年24岁）; Eagle诉E. W.Va。Cmty。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0093，2017 W.VA。LEXIS173，在“ 3（3月） 2017年24号）。 Accord Syl。 pt。 2，状态ex rel。 McGraw诉Scott Runyon Pontiac-Buick，194 W.Va。770,461S.E. 2d 516（1995）。 15请愿人在参数§A和B.2上的摘要是不准确的。 16 W. VA。 bd。 教育。 v。Marple，236 W.Va. 654，661，783，S.E.2d 75，82（2015）（引用Hutchison诉Huntington诉Huntington City of Huntington，198 W.Va. 139,149,149,479 S.E. 2d 649,659（1996）;应用程序。 100-101。10 Malone诉Potomac Highlands Airpoir。，237 W. Va。235，240-41，786 S.E. 2d 594，599-600（2015）（引用Sticklen诉Kittle，168 W. Va。Va。147，147，157-58，287，287，287 S.E.2d 148，154，1981）;应用程序。100。11 Malone，237 W. Va。Tat。240-241，786 S.E.2d，第599---600页。 12个状态Ex rel。 McGraw诉Scott Runyan Pontiac-Buick，194 W.Va。770,776,461S.E. 2d 516，522（1995）（内部引用和引文和报价省略）。 13参见应用。 103-104。 14参见Syl。 pt。 4，Ewingv。Bd。 教育。 ofcnty。 ，夏季，202 W.Va。228,503S.E. 2d 541（1998）（认为，“一方，作为最终判决的呼吁的一部分，作为错误的诉讼法院对驳回动议的撤销，巡回法院对动议的撤销动议的撤销将被解雇，将被审查。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0087，2017 W.Va。Lexis171， *4（3月） 2017年24岁）; Eagle诉E. W.Va。Cmty。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0093，2017 W.VA。LEXIS173，在“ 3（3月） 2017年24号）。 Accord Syl。 pt。 2，状态ex rel。 McGraw诉Scott Runyon Pontiac-Buick，194 W.Va。770,461S.E. 2d 516（1995）。 15请愿人在参数§A和B.2上的摘要是不准确的。 16 W. VA。 bd。 教育。 v。Marple，236 W.Va. 654，661，783，S.E.2d 75，82（2015）（引用Hutchison诉Huntington诉Huntington City of Huntington，198 W.Va. 139,149,149,479 S.E. 2d 649,659（1996）;应用程序。 100-101。11 Malone，237 W. Va。Tat。240-241，786 S.E.2d，第599---600页。12个状态Ex rel。McGraw诉Scott Runyan Pontiac-Buick，194 W.Va。770,776,461S.E. 2d 516，522（1995）（内部引用和引文和报价省略）。13参见应用。103-104。14参见Syl。pt。4，Ewingv。Bd。 教育。 ofcnty。 ，夏季，202 W.Va。228,503S.E. 2d 541（1998）（认为，“一方，作为最终判决的呼吁的一部分，作为错误的诉讼法院对驳回动议的撤销，巡回法院对动议的撤销动议的撤销将被解雇，将被审查。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0087，2017 W.Va。Lexis171， *4（3月） 2017年24岁）; Eagle诉E. W.Va。Cmty。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0093，2017 W.VA。LEXIS173，在“ 3（3月） 2017年24号）。 Accord Syl。 pt。 2，状态ex rel。 McGraw诉Scott Runyon Pontiac-Buick，194 W.Va。770,461S.E. 2d 516（1995）。 15请愿人在参数§A和B.2上的摘要是不准确的。 16 W. VA。 bd。 教育。 v。Marple，236 W.Va. 654，661，783，S.E.2d 75，82（2015）（引用Hutchison诉Huntington诉Huntington City of Huntington，198 W.Va. 139,149,149,479 S.E. 2d 649,659（1996）;应用程序。 100-101。4，Ewingv。Bd。教育。ofcnty。，夏季，202 W.Va。228,503S.E. 2d 541（1998）（认为，“一方，作为最终判决的呼吁的一部分，作为错误的诉讼法院对驳回动议的撤销，巡回法院对动议的撤销动议的撤销将被解雇，将被审查。＆Tech。coll。，编号16-0087，2017 W.Va。Lexis171， *4（3月） 2017年24岁）; Eagle诉E. W.Va。Cmty。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0093，2017 W.VA。LEXIS173，在“ 3（3月） 2017年24号）。 Accord Syl。 pt。 2，状态ex rel。 McGraw诉Scott Runyon Pontiac-Buick，194 W.Va。770,461S.E. 2d 516（1995）。 15请愿人在参数§A和B.2上的摘要是不准确的。 16 W. VA。 bd。 教育。 v。Marple，236 W.Va. 654，661，783，S.E.2d 75，82（2015）（引用Hutchison诉Huntington诉Huntington City of Huntington，198 W.Va. 139,149,149,479 S.E. 2d 649,659（1996）;应用程序。 100-101。16-0087，2017 W.Va。Lexis171， *4（3月2017年24岁）; Eagle诉E. W.Va。Cmty。 ＆Tech。 coll。，编号 16-0093，2017 W.VA。LEXIS173，在“ 3（3月） 2017年24号）。 Accord Syl。 pt。 2，状态ex rel。 McGraw诉Scott Runyon Pontiac-Buick，194 W.Va。770,461S.E. 2d 516（1995）。 15请愿人在参数§A和B.2上的摘要是不准确的。 16 W. VA。 bd。 教育。 v。Marple，236 W.Va. 654，661，783，S.E.2d 75，82（2015）（引用Hutchison诉Huntington诉Huntington City of Huntington，198 W.Va. 139,149,149,479 S.E. 2d 649,659（1996）;应用程序。 100-101。2017年24岁）; Eagle诉E. W.Va。Cmty。＆Tech。coll。，编号16-0093，2017 W.VA。LEXIS173，在“ 3（3月） 2017年24号）。 Accord Syl。 pt。 2，状态ex rel。 McGraw诉Scott Runyon Pontiac-Buick，194 W.Va。770,461S.E. 2d 516（1995）。 15请愿人在参数§A和B.2上的摘要是不准确的。 16 W. VA。 bd。 教育。 v。Marple，236 W.Va. 654，661，783，S.E.2d 75，82（2015）（引用Hutchison诉Huntington诉Huntington City of Huntington，198 W.Va. 139,149,149,479 S.E. 2d 649,659（1996）;应用程序。 100-101。16-0093，2017 W.VA。LEXIS173，在“ 3（3月2017年24号）。 Accord Syl。 pt。 2，状态ex rel。 McGraw诉Scott Runyon Pontiac-Buick，194 W.Va。770,461S.E. 2d 516（1995）。 15请愿人在参数§A和B.2上的摘要是不准确的。 16 W. VA。 bd。 教育。 v。Marple，236 W.Va. 654，661，783，S.E.2d 75，82（2015）（引用Hutchison诉Huntington诉Huntington City of Huntington，198 W.Va. 139,149,149,479 S.E. 2d 649,659（1996）;应用程序。 100-101。2017年24号）。Accord Syl。pt。2，状态ex rel。McGraw诉Scott Runyon Pontiac-Buick，194 W.Va。770,461S.E. 2d 516（1995）。15请愿人在参数§A和B.2上的摘要是不准确的。16 W. VA。bd。教育。v。Marple，236 W.Va. 654，661，783，S.E.2d 75，82（2015）（引用Hutchison诉Huntington诉Huntington City of Huntington，198 W.Va. 139,149,149,479 S.E. 2d 649,659（1996）;应用程序。 100-101。v。Marple，236 W.Va. 654，661，783，S.E.2d 75，82（2015）（引用Hutchison诉Huntington诉Huntington City of Huntington，198 W.Va. 139,149,149,479 S.E. 2d 649,659（1996）;应用程序。100-101。100-101。
Uniqure宣布积极的临时数据更新，证明了亨廷顿氏病AMT-130阶段I/II试验中疾病进展的放缓
Lexington, MA and Amsterdam, the Netherlands, July 9, 2024 — uniQure N.V. (NASDAQ: QURE), a leading gene therapy company advancing transformative therapies for patients with severe medical needs, today announced updated interim data including up to 24 months of follow-up data from 29 treated patients enrolled in the ongoing U.S. and European Phase I/II clinical trials of AMT-130 for the treatment of亨廷顿氏病。“我们对这些新数据非常满意，表明亨廷顿氏病进展的统计学意义，剂量依赖性放缓和在24个月的CSF中降低了NFL的降低。“我们认为，这是任何研究医学的亨廷顿氏病的第一次临床试验，证明了潜在的长期临床益处和减少神经变性的关键标志的证据。此外，考虑到AMT-130的一次性给药，我们处于独特的位置，可以继续从I/II期研究中积累长期的患者结果，以支持新兴的治疗益处。我们期待于今年晚些时候与FDA举行初始的，多学科的RMAT会议，讨论AMT-130加快临床开发的潜力。” “这些最新的结果令人兴奋，并提供了令人信服的潜在治疗益处的证据，”维克多·桑格（M.D.）“在两年内观察到的运动和认知功能的保存，加上NFL水平降低基线，无视对亨廷顿氏病自然发展的期望。cuhdrs已被证明是对疾病进展的强大和敏感的量度，并为相对于个体测量而提供了提高临床试验效率的机会。这些长期数据提供了对持久疾病改造的鼓励支持，并为迫切需要治疗选择的社区提供了急需的希望。”
西弗吉尼亚州中级上诉法院
对合格或法定豁免权是否禁止民事诉讼的最终确定是法院确定的法律之一。因此，除非存在豁免权的基础或历史事实存在真正的争议，否则豁免权确定的基础或历史事实，否则法定或合格免疫的最终问题已经成熟，可以简化。syl。pt。1，Hutchison诉Huntington市，198 W. Va。139，479 S.E. 2d 649（1996）。 使用1，Hutchison诉Huntington市，198 W. Va。139，479 S.E. 2d 649（1996）。使用